Waarom is het zo moeilijk om een ​​hiv-vaccin te maken?

De geschiedenis van de ontwikkeling van HIV-vaccins werd gekenmerkt door tal van tegenslagen en teleurstellingen, waarbij elke schijnbare "doorbraak" nog meer uitdagingen en hindernissen te zien gaf. Vaak lijkt het erop dat voor een stap voorwaarts onderzoekers nemen, een onvoorzien obstakel hen terugbrengt met een en zelfs twee stappen.

In sommige opzichten is het een eerlijke beoordeling, gezien het feit dat we nog steeds geen levensvatbare vaccin-kandidaat moeten zien. Aan de andere kant hebben wetenschappers in de afgelopen jaren enorme vooruitgang geboekt en hebben ze meer inzicht gekregen in de complexe dynamiek van een HIV-infectie en de reactie van het lichaam op een dergelijke infectie. Roeren zijn dus deze ontwikkelingen waarvan sommigen nu geloven dat een vaccin mogelijk is binnen de komende 15 jaar (waaronder Nobelprijswinnaar en hiv-ontdekker Françoise Barré-Sinoussi).

Of zo'n vaccin betaalbaar, veilig en gemakkelijk te beheren en distribueren naar een wereldwijde populatie zal zijn, valt nog te bezien. Maar wat we zeker weten, is dat een aantal belangrijke obstakels moeten worden opgelost als een dergelijke kandidaat ooit verder zal gaan dan de proof-of-concept-fase.

3 manieren waarop HIV de inspanningen van het vaccin verbreekt

Vanuit het meest fundamentele oogpunt zijn pogingen om een ​​HIV-vaccin te ontwikkelen belemmerd door de genetische diversiteit van het virus zelf.De replicatiecyclus van HIV is niet alleen snel (iets meer dan 24 uur), maar is ook vatbaar voor veelvuldige fouten, waarbij gemuteerde kopieën van zichzelf worden gemolesteerd die zich opnieuw combineren tot nieuwe stammen wanneer het virus van persoon op persoon wordt doorgegeven. Het ontwikkelen van een enkel vaccin dat in staat is meer dan 60 dominante stammen uit te roeien, evenals het grote aantal recombinante stammen - en op een wereldwijd niveau - wordt des te uitdagender wanneer conventionele vaccins alleen kunnen beschermen tegen een beperkt aantal virale stammen.

Ten tweede vereist het bestrijden van HIV een robuuste reactie van het immuunsysteem, en dit opnieuw waar systemen falen. Traditioneel initiëren gespecialiseerde witte bloedcellen, CD4 T-cellen genoemd, de reactie door killercellen naar de plaats van de infectie te signaleren. Ironisch genoeg zijn dit juist de cellen die HIV infecteert. Door dit te doen, hobbelt hiv het vermogen van het lichaam om zichzelf te verdedigen als de CD4-populatie systematisch wordt uitgeput, resulterend in de uiteindelijke afbraak van afweermechanismen die immune uitputting wordt genoemd.

Ten slotte wordt de uitroeiing van HIV verijdeld door het vermogen van het virus om zich te verbergen voor de immuunafweer van het lichaam. Al snel na infectie, terwijl andere HIV vrij in de bloedbaan circuleert, sluit een subset van virussen (provirus genoemd) zich aan in verborgen cellulaire heiligdommen (latente reservoirs genoemd). Eenmaal binnen deze cellen wordt HIV beschermd tegen detectie. In plaats van de gastheercel te infecteren en te doden, verdeelt het latente HIV zich eenvoudigweg naast de gastheer met zijn intact genetisch materiaal. Dit betekent dat zelfs als vrij circulerend HIV is uitgeroeid, het "verborgen" virus het reactievermogen kan hebben en de infectie opnieuw kan beginnen.

Belemmeringen om te overwinnen

Het is de afgelopen jaren duidelijk geworden dat het overwinnen van deze obstakels een veelzijdige strategie vereist en dat een enkele benadering waarschijnlijk niet de doelen bereikt die nodig zijn om een ​​steriliserend vaccin te ontwikkelen.

De belangrijkste componenten van deze strategie moeten daarom betrekking hebben op:

• manieren om de veelheid van genetische HIV-stammen te neutraliseren
• manieren om de juiste immuunrespons op te wekken die nodig is voor bescherming
• manieren om de integriteit van het immuunsysteem te behouden
• manieren om latente virussen op te ruimen en te doden

Er wordt vooruitgang geboekt met veel van deze voorgestelde strategieën, met verschillende niveaus van effectiviteit en succes, en kan grofweg als volgt worden gedefinieerd:

Het stimuleren van een "breed neutraliserende" immuunrespons

Onder mensen die leven met HIV, is er een subset van individuen bekend als elite controllers (EC's) die een natuurlijke weerstand tegen HIV lijken te hebben. In de afgelopen jaren zijn wetenschappers begonnen met het identificeren van de specifieke genetische mutaties waarvan zij geloven dat deze deze natuurlijke, beschermende respons geven. Onder hen is een subset van gespecialiseerde verdedigingsproteïnen bekend als algemeen neutraliserende antilichamen (of bNAbs).

Antistoffen verdedigen het lichaam tegen een specifieke ziekteveroorzaker (pathogeen). De meeste zijn niet-breed neutraliserende antilichamen, wat betekent dat ze slechts één of meerdere pathogeentypen doden. BNAbs daarentegen hebben het vermogen om een ​​breed spectrum aan HIV-varianten te doden - in sommige gevallen zelfs tot 90% - waardoor het virus minder goed kan worden besmet en verspreid.

Tot op heden moeten wetenschappers nog een effectief middel identificeren om een ​​bNAb-respons te induceren op niveaus waar het als beschermend kan worden beschouwd, en dat een dergelijke reactie waarschijnlijk maanden of zelfs jaren zal vergen om zich te ontwikkelen. Nog ingewikkelder is het feit dat we nog niet weten of de stimulatie van deze bNAbs schadelijk kan zijn - of ze nu inwerken tegen de eigen cellen van het lichaam en eventuele voordelen die behandeling zou kunnen opleveren teniet doen.

Met dat gezegd zijnde, wordt er veel aandacht besteed aan de directe inoculatie van een bNAbs in mensen met een gevestigde HIV-infectie. Een dergelijke bNAb, bekend als 3BNC117, lijkt niet alleen de infectie van nieuwe cellen te blokkeren, maar ook om met HIV geïnfecteerde cellen te verwijderen. Een dergelijke aanpak zou op een dag kunnen zorgen voor een alternatieve of complementaire benadering van therapie voor mensen die al met het virus zijn geïnfecteerd.

Immune integriteit behouden of herstellen

Zelfs als wetenschappers in staat waren om de productie van bnAbs effectief te induceren, zou het waarschijnlijk een robuuste immuunrespons vereisen. Dit wordt als een grote uitdaging beschouwd omdat HIV zelf immuungepletie veroorzaakt door CD-T-cellen "Helper" actief te doden.

Bovendien neemt het vermogen van het lichaam om HIV te bestrijden met zogenaamde "killer" CD8 T-cellen geleidelijk af naarmate het lichaam ondergaat dat bekend staat als immuunuitputting. Tijdens een chronische infectie zal het immuunsysteem zichzelf constant reguleren om ervoor te zorgen dat het niet overmatig wordt gestimuleerd (veroorzaakt door auto-immuunziekten) of onderdrukt (waardoor ziekteverwekkers zich ongehinderd kunnen verspreiden).

Vooral tijdens langdurige HIV-infectie kan onderactivatie resulteren als CD4-cellen geleidelijk worden weggevaagd en het lichaam minder in staat wordt om de pathogeen te identificeren (een situatie die vergelijkbaar is met die van patiënten met kanker). Wanneer dit gebeurt, "blokkeert het immuunsysteem per abuis" een passend antwoord, waardoor het zichzelf steeds minder goed kan verdedigen.

Wetenschappers van Emory University zijn begonnen het gebruik van gekloonde antilichamen te onderzoeken ipilimumab, dat in staat is om "de remmen los te laten" en de productie van CD8-T-cellen nieuw leven in te blazen.

Een van de meer enthousiast ontvangen stukken van onderzoek, momenteel in primatenproeven, omvat het gebruik van de gehandicapte "schil" van een gemeenschappelijk herpes-virus genaamd CMV waarin niet-ziekte-veroorzakende SIV-fragmenten (de primatenversie van HIV) zijn ingevoegd. Wanneer proefpersonen worden ingeënt met de genetisch veranderde CMV, reageerde het lichaam op de "nep" -infectie door de productie van CD8-T-cellen te versnellen om te weerstaan ​​aan wat zij geloven wat zij geloven dat SIV is.

Wat het CMV-model bijzonder aantrekkelijk maakt, is het feit dat het herpesvirus niet uit het lichaam wordt geëlimineerd, zoals een koud virus, maar zich blijft vermenigvuldigen. Of dit de langetermijnimmuunbescherming oplevert moet nog worden vastgesteld, maar het biedt wel een overtuigend proof-of-concept.

Oplettend en vermoord latent HIV

Een van de grootste obstakels bij het ontwikkelen van een HIV-vaccin is de snelheid waarmee het virus latente reservoirs kan aanmaken om immuundetectie te voorkomen. Er wordt aangenomen dat dit zo snel kan gebeuren als vier uur in het geval van overdracht van anale geslachten - snel van de plaats van infectie naar de lymfeknopen - tot maximaal vier dagen in andere soorten seksuele of niet-seksuele overdracht.

Tot op heden zijn we er niet helemaal zeker van, zelfs hoe uitgebreid of groot deze reservoirs ook zijn, noch hun potentieel om virale rebound (d.w.z. een terugkeer van het virus) te bewerkstelligen in die waarvan wordt aangenomen dat ze vrij zijn van infectie.

Een aantal van de meest agressieve stukken van vandaag onderzoekt een zogenaamde "kick-kill" -strategie met behulp van stimulerende middelen die latente HIV uit hun schuilplaats kunnen "schoppen", waardoor een tweede middel of strategie het nieuw blootgestelde virus "kan doden".

In dit opzicht hebben wetenschappers enig succes gehad met het gebruik van geneesmiddelen die HDAC-remmers worden genoemd, die van oudsher worden gebruikt om epilepsie en stemmingsstoornissen te behandelen. Hoewel studies hebben aangetoond dat nieuwere HDAC-medicijnen in staat zijn om sluimerend virus te 'ontwaken', is nog niemand in staat geweest om de reservoirs te verwijderen of zelfs hun grootte te verminderen. De hoop wordt momenteel gevestigd op het gecombineerde gebruik van HDAC en andere nieuwe geneesmiddelen (inclusief PEP005, gebruikt voor de behandeling van een type zongerelateerde huidkanker).

Meer problematisch is echter het feit dat HDAC-remmers mogelijk toxiciteit en de onderdrukking van de immuunreacties kunnen veroorzaken. Dientengevolge kijken wetenschappers ook naar een klasse van geneesmiddelen, TLA-agonisten genaamd, die in staat lijken te zijn een immuunreactie aan te sporen in plaats van het virus te "schokken" uit hun schuilplaats. Vroege studies met primaten waren veelbelovend, met niet alleen een meetbare vermindering van de latente reservoirs, maar een aanzienlijke toename van CD8 "moordenaar" celactivatie.