Adrenoleukodystrophy (ALD) -Lorenzo's Oil Disease

Adrenoleukodystrophy (ALD) is een erfelijke degeneratieve aandoening waarbij het membraan rond zenuwcellen, myeline genaamd, begint af te breken. Naarmate de ziekte voortschrijdt, kan ALD een reeks neurologische symptomen veroorzaken, waaronder hyperactiviteit, toevallen, verlies van motorische vaardigheden, spraak- en gehoorproblemen, blindheid en uiteindelijk niet-responsieve dementie.Via de film "Lorenzo's Oil" uit 1992 werd de aandacht van de wereld getrokken en wordt ALD ook wel Lorenzo's Oil disease genoemd.

ALD is een uiterst zeldzame genetische aandoening die één op elke 21.000 mannelijke geboorten treft en één op elke 16.000 vrouwelijke geboorten. Het kan definitief worden gediagnosticeerd met een genetische test die in staat is om een ​​mutatie te detecteren die bekend staat als ABCD1. Dezelfde test kan worden gebruikt voor screening op prenatale, pasgeboren en preconceptie.

Hoewel het begin van de symptomen kan variëren van de vroege kinderjaren tot de latere volwassen jaren, zijn jongere jongens de ernstigst getroffen met de dood, die meestal ergens tussen de één en tien jaar na de eerste symptomen optreden.

Overerving Patronen

De symptomen van ALD kunnen variëren naar geslacht en het stadium van het leven wanneer ze voor het eerst verschijnen. ALD is een X-gebonden recessieve aandoening, wat betekent dat de genetische mutatie zich op het X-chromosoom bevindt, een van de twee die het geslacht van een persoon bepalen. Vrouwtjes hebben twee X-chromosomen (XX) en mannen hebben één X- en één Y-chromosoom (XY).

Over het algemeen worden mannen het meest getroffen door een X-gebonden recessieve aandoening, terwijl vrouwen over het algemeen drager zijn van de mutatie. Daar zijn verschillende redenen voor:

• Als een stel een jongen heeft, zal de moeder het X-chromosoom bijdragen aan de ABCD1-mutatie, terwijl de vader het Y-chromosoom zal bijdragen. Omdat de meeste moeders één X-chromosoom en één normaal X-chromosoom hebben, heeft een jongen 50/50 kans om ALD te erven.
• Als het paar een meisje heeft, is het uiterst zeldzaam dat de vader en moeder beide de ABCD1-mutatie zullen bijdragen. In de meeste gevallen heeft het meisje één normaal X-chromosoom. In dergelijke gevallen kan de ziekte zich ontwikkelen maar is deze veel milder omdat het normale X-chromosoom zal domineren over het X-chromosoom met de recessieve ABCD1-mutatie.

Oorzaken

Een mutatie van het ABCD1-gen veroorzaakt de uitputting van een eiwit dat het lichaam nodig heeft om vetmoleculen af ​​te breken die bekend staan ​​als zeer langketenige vetzuren (VLCFA). De resulterende accumulatie van VLCFA lijkt een ontstekingsremmend effect te hebben, en vernietigt geleidelijk de myeline-omhulling van de cellen die de witte stof van de hersenen vormen. Het schaadt ook rechtstreeks de functie van de bijnieren en testikels, die beide hormonen produceren.

Waarom deze cellen worden beïnvloed en niet anderen, is nog steeds onduidelijk aangezien de VLCFA-concentratie hetzelfde zal zijn in het hele lichaam. Bovendien komen hoge VLCFA-concentraties in het bloed niet noodzakelijk overeen met ALD-symptomen. In feite zullen sommige mensen met een hoge concentratie mildere symptomen hebben, terwijl vrouwen soms volledig normale VLCFA-waarden in hun bloed hebben.

In het algemeen gesproken zal echter 99 procent van de mannen met de ABCD1-mutatie afwijkende VLCFA-concentraties hebben.

symptomen

Zelfs als een kind de ABCD1-mutatie erft, kunnen de symptomen die hij of zij kan ervaren drastisch variëren. Uiteindelijk kunnen er veel verschillende variaties van de mutatie (genotypen) zijn, die elk overeenkomen met een andere expressie van de ziekte (fenotype).

Hoewel wetenschappers deze variaties nog niet helemaal begrijpen, zijn ze in staat geweest om de fenotypes te beschrijven op basis van gedeelde kenmerken bij mannen en vrouwen, met name de beginleeftijd en het typische verloop van de ziekte.

Mannen ALD Fenotypes

Ongeveer 35 procent van de ALD-gevallen ontwikkelt zich vóór de leeftijd van 11 jaar. Hoewel mannen van 21 tot 37 jaar een nog grotere groep vormen (46 procent), zullen de manifestaties van de ziekte vaak minder ernstig zijn en in sommige gevallen nooit verder gaan dan een bepaalde fase.

De vier meest voorkomende mannelijke fenotypen kunnen in grote lijnen als volgt worden beschreven:

• Jeugd cerebrale ALD komt voor tussen de leeftijd van 3 en 11 en is geassocieerd met een afname van de neurologische functie, te beginnen met emotionele instabiliteit, hyperactiviteit en storend gedrag en leidend tot toevallen, spasticiteit, incontinentie, verlies van motoriek, blindheid en uiteindelijk niet-reagerend dementie.
• Adolescent ALD komt voor tussen 11 en 21 met dezelfde symptomen als cerebrale ALD in de kindertijd, alhoewel zich in een langzamer tempo ontwikkelt.
• Adrenomyeloneuropathy (AMN) komt voor tussen 21 en 37 en wordt gekenmerkt door progressieve zenuwpijn (neuropathie), verminderde motorische en sensorische functie en seksuele disfunctie. Ongeveer 40 procent zal evolueren naar cerebrale ALD.
• Volwassen ALD is een type dat alle kenmerken heeft van cerebrale ALD, maar zonder de voorafgaande AMN-symptomen.

Maar liefst 50 procent van de jongens met een ALD onder de 8 jaar zal de hersenvorm van de ziekte niet ervaren, maar zich in plaats daarvan ontwikkelen de ziekte van Addison, een aandoening waarbij de bijnieren niet genoeg hormonen produceren om het lichaam normaal te laten functioneren. Ook bekend als bijnierinsufficiëntie, zijn de symptomen meestal niet-specifiek en omvatten vermoeidheid, misselijkheid, een donker worden van de huid en duizeligheid bij het staan.

Er zijn enkele personen met de ABCD1-mutatie die helemaal geen ALD-symptomen ontwikkelen. Het is moeilijk om te zeggen hoeveel er wordt gegeven dat ALD meestal alleen wordt gediagnosticeerd als symptomen optreden. Alleen als de screening van pasgeborenen wordt uitgevoerd, kan een kind worden geïdentificeerd en gevolgd (meer informatie over testen hieronder).

Vrouwelijke ALD-symptomen

ALD-symptomen bij vrouwen ontwikkelen zich meestal alleen in de volwassenheid en zullen aanzienlijk milder zijn dan bij mannen. In feite zullen de meeste vrouwen onder de 30 jaar volledig zonder symptomen zijn. De enige uitzondering is de ziekte van Addison, die op elke leeftijd kan toeslaan, maar slechts bij ongeveer 1 procent van de vrouwen met ALD voorkomt.

Het is meestal pas na de leeftijd van 40 dat de karakteristieke symptomen voor het eerst verschijnen, die in grote lijnen worden geclassificeerd door de volgende fenotypes:

• Milde myelopathie zal 50 procent van de vrouwen met ALD beïnvloeden, waardoor ze abnormale en soms oncomfortabele gevoelens in de benen krijgen, evenals overdreven reflexen.
• Matige tot ernstige myelopathie, dat 15 procent van de vrouwen treft, wordt gekenmerkt door symptomen aan het mannelijke AMN, zij het milder.
• Cerebrale ALD treft slechts ongeveer 2 procent van de vrouwen met ALD.

Diagnose

ALD kan moeilijk te herkennen zijn, omdat de ziekte zoveel variaties heeft en vaak verward wordt met andere, meer algemene aandoeningen, vooral in de vroege stadia. Dit omvat aandachtstekort / hyperactiviteitsstoornis (ADHD) en multiple sclerose (MS), een andere ziekte veroorzaakt door zenuwdemyelinatie.

Als ALD wordt vermoed, zou de eerste stap erin bestaan ​​de concentratie van VLCFA in een bloedmonster te meten. Dit wordt uitgevoerd met een test die bekend staat als gaschromatografie-massaspectrometrie, die specifieke verbindingen kunnen detecteren en meten op basis van hun lichtabsorberende eigenschappen. Als de VLCFA-waarden hoog zijn, genetische test zou worden uitgevoerd om de aanwezigheid van de ABDC1-mutatie te bevestigen.

Als er cerebrale symptomen worden vastgesteld, wordt een beeldvormende test bekend als magnetische resonantie verbeelden (MRI) kan besteld worden. Een MRI, die magnetische velden en radiogolven gebruikt om organen te visualiseren, kan kleine veranderingen in de witte hersenmassa meten. De eventuele wijzigingen kunnen worden gemeten met een systeem dat bekend staat als de Loes-score, die de ernst van hersenafwijkingen op een schaal van 0 tot 34 beoordeelt. Elke score boven de 14 wordt als ernstig beschouwd.

ALD-screening

Genetische tests kunnen ook worden gebruikt om zwangere vrouwen en pasgeborenen te screenen op de ABCD1-mutatie. Momenteel omvatten Californië, Connecticut, Florida, Michigan, Minnesota, Nebraska, New Jersey, New York, Pennsylvania, Tennessee en Washington ALD in het routinepaneel van screeningstests voor pasgeborenen.

De uitdaging van screening is natuurlijk dat de aanwezigheid van de ABCD1-mutatie niet kan voorspellen hoe ernstig de symptomen, indien aanwezig, kunnen zijn. Aan de andere kant kan het helpen ervoor te zorgen dat de behandeling onmiddellijk wordt toegediend als en wanneer de symptomen zich ontwikkelen.

De genetische test kan ook worden gebruikt voor screening op preconceptie. In dat geval, als een vrouw positief test op de ABCD1-mutatie, wat betekent dat een van haar X-chromosomen de ABCD1-mutatie draagt, heeft het paar 50 procent kans om een ​​kind een vorm van ALD te geven. Als de moeder positief test, kan de vader ook worden getest, maar het is uiterst onwaarschijnlijk dat hij ook de ABCD1-mutatie zou dragen, tenzij hij ALD heeft en niet is gediagnosticeerd.

Behandeling

Vroege identificatie van de ABCD1-mutatie is essentieel voor het leveren van een effectieve behandeling van ALD. Van de momenteel gebruikte behandelingen is alleen een bloedstamceltransplantatie (ook bekend als een hematopoietische stamceltransplantatie) in staat het myeline-verlies te stoppen dat centraal staat in de ontwikkeling van cerebrale ALD.

Ondertussen kan hormoonvervangingstherapie worden gebruikt om de ziekte van Addison te behandelen. De olie van Lorenzo, een dieetinterventie, blijft van haar kant een zeer controversiële behandeling met weinig klinische bewijzen om het gebruik ervan te ondersteunen.

Stamceltransplantatie

Een hematopoietische stamceltransplantatie (HSCT) is een complex proces waarbij een kind met ALD eerst wordt blootgesteld aan hooggedoseerde chemotherapie en mogelijk bestraling om het immuunsysteem te verzwakken zodat het de gedoneerde stamcellen niet verwerpt. Naderhand werden stamcellen van een gematchte donor geoogst uit beenmerg of circulerend bloed en getransfuseerd in de ontvanger.

Naarmate het beenmerg deze cellen begint te "adopteren", zal het beginnen met het produceren van de eiwitten die in staat zijn de geaccumuleerde VLCFA uit elkaar te halen, gewoonlijk binnen maanden of zelfs weken.

Hoewel is aangetoond dat HSCT het leven verlengt en de meer verwoestende aspecten van ALD voorkomt, kan de effectiviteit van de behandeling variëren. Bovendien is het proces zelf zo veeleisend dat sommige kinderen, ontdaan van hun immuunsysteem, zullen sterven aan een infectie voordat de voordelen van de behandeling kunnen worden bereikt. Het is om deze reden dat HSCT alleen wordt uitgevoerd als de symptomen van cerebrale ALD zich ontwikkelen, namelijk bij jongens of mannen.

De eerste succesvolle transplantatie vond plaats in 1990, en er zijn sindsdien vele anderen. Jongens reageren beter dan volwassenen en vertonen meestal een duidelijke verbetering in hun Loes-scores. Hoewel een transplantatie niet noodzakelijk alle symptomen verbetert, lijkt het verdere verslechtering van de neurologische of psychiatrische functie te voorkomen, blijkt uit onderzoek van de Universiteit van Minnesota.

Het enige dat HSCT niet herstelt, is bijnierinsufficiëntie.

Wanneer het wordt uitgevoerd bij mannen, lijkt HSCT de symptomen van ALD eerder te stoppen dan te keren. Hoewel de mentale functie gewoonlijk gestabiliseerd is, neigen motorische functies ondanks de behandeling te verslechteren. Bovendien is volgens een onderzoek van het ziekenhuis Necker-Enfants Malades in Parijs het risico op transplantatie-gerelateerde sterfte hoog. Van de 14 volwassen mannen die in het onderzoek waren opgenomen, stierven er zes als een direct gevolg van een post-transplantatie-infectie.

Hormoonvervangingstherapie

Aangezien bijnierinsufficiëntie, waaronder de ziekte van Addison, niet kan worden omgekeerd met een stamceltransplantatie, is hormoonvervangingstherapie (HRT) nodig ter vervanging van hormonen die niet door de bijnieren worden geproduceerd. Afhankelijk van de ernst van de symptomen kan dit inhouden:

• Orale corticosteroïden zoals prednison of Cortef (hydrocortison) één tot drie keer per dag ingenomen
• Orale Florinef (fludrocortisonacetaat) eenmaal of tweemaal per dag ingenomen

Corticosteroïd-injecties kunnen worden gegeven als u de orale versies niet kunt verdragen.Bijwerkingen van HST zijn misselijkheid, hoofdpijn, slapeloosheid, stemmingswisselingen, langzame wondgenezing, gemakkelijk blauwe plekken, spierzwakte, menstruele veranderingen, spasmen en de ontwikkeling van hoge bloeddruk, osteoporose of glaucoom.

Lorenzo's olie

Lorenzo's olie was een behandeling ontwikkeld door Augusto en Michaela Odone in 1985 als een laatste poging om hun zoon, Lorenzo, die al ernstige cerebrale symptomen van ALD had, te genezen. De behandeling, bestaande uit koolzaadolie en olijfolie, werd aanvankelijk verondersteld het verloop van de ziekte te stoppen en zelfs om te keren.

Hoewel de olie van Lorenzo de VLCFA-concentraties in het bloed kan normaliseren, is niet aangetoond dat het gebruik van het middel de neurologische achteruitgang vertraagt ​​of de bijnierfunctie verbetert. Dit suggereert dat VLCFA een minder belangrijke rol speelt in de progressie van de ziekte als deze eenmaal is vastgesteld.

Bovendien is er geen bewijs dat de olie van Lorenzo de ontwikkeling van ALD kan voorkomen of vertragen bij mensen met de ABCD1-mutatie die geen symptomen hebben, wat nog eens benadrukt hoeveel we nog moeten leren over de ziekte.