De feiten over HIV-microbiciden

Je zou denken dat het eenvoudig zou zijn om te doen: creëer een actuele gel of crème die je vóór geslachtsgemeenschap zou kunnen aanbrengen om effectief hiv te doden bij contact. Immers, als iets als nonoxynol-9 het risico op zwangerschap kan verminderen door sperma te doden, hoe moeilijk kan het dan zijn om iets voor HIV te ontwikkelen, toch?

De waarheid is dat de ontwikkeling van microbicide middelen is beladen met uitdagingen en complicaties sinds het voor het eerst werd voorgesteld meer dan 25 jaar geleden. In sommige gevallen heeft het vermogen van het middel om HIV uit te schakelen onbedoeld geleid tot verslechtering van slijmvliesweefsels van de vagina of rectum, waardoor in plaats van HIV-overdracht te voorkomen.

In andere gevallen waren de agentia gewoon niet effectief in het voorkomen van HIV-infectie of resulteerden ze in ondraaglijke bijwerkingen voor degenen die behandeld werden.

Tot op heden is er geen HIV-microbicide beschikbaar of aanbevolen voor gebruik. Er wordt echter een aanzienlijk aantal kandidaten actief onderzocht, waaronder een op tenofovir gebaseerde gel, langwerkende intravaginale ringen en rectale microbiciden.

Waarom worden microbiciden als belangrijk beschouwd?

Microbiciden zijn niet bedoeld om condooms te vervangen, noch om veiligere sekspraktijken te vervangen, maar eerder om een ​​extra beschermende barrière te bieden tijdens seks, vooral bij anale of vaginale receptieve geslachtsgemeenschap waarbij het transmissierisico groter is.

Vanuit een nog breder beeld worden microbiciden echter gezien als middel om de verspreiding van HIV onder mensen die het meeste risico lopen te verminderen. Deze omvatten vrouwen die kwetsbaar zijn voor seksueel geweld of misbruik, of voor wie seksuele onthouding gewoon niet realistisch is (hetzij vanwege de wens om kinderen te baren, of culturele beperkingen die hun autonomie en macht beperken).

Het is de bedoeling dat microbiciden uiteindelijk in staat zouden kunnen zijn om risicovolle vrouwen een effectief middel voor zelfbescherming te bieden, terwijl ze gebruikers een extra waarborg bieden als een condoom barst of wegglijdt tijdens de geslachtsgemeenschap.

Vroege tegenslagen in Microbicidal Research

Veel van het vroege microbicide onderzoek richtte zich op het gebruik van detergentia of middelen die de vaginale pH zouden kunnen veranderen om effectief (of inactief) HIV te doden.

Een van de vroegste kandidaten was de eerder genoemde nonoxynol-9, een organische oppervlakteactieve stof die zowel als zaaddodend middel als in gezichtscrèmes / sportcrèmes wordt gebruikt. Alarmerend, een meta-analyse uitgevoerd in 2002 concludeerde dat het gebruik van nonoxynol-9 eigenlijk nam toe het risico op HIV bij vrouwen met ongeveer 50%, met hogere incidentie van vaginale laesies die bijdragen aan het risico.

Andere middelen die zijn ontworpen om een ​​hoge, beschermende vaginale zuurgraad te handhaven (inclusief de veel onderzochte BufferGel) bleken goed te worden verdragen door vrouwen, maar toonden uiteindelijk geen vermindering in HIV-overdracht aan.

Strategieën voor ontwikkeling

Er zijn een aantal mogelijke benaderingen voor de ontwikkeling van een effectieve HIV-microbicide, die kan worden onderverdeeld in twee algemene categorieën.

De eerste kan worden geclassificeerd als niet-antiretrovirale microbiciden, de middelen waarvan ofwel fungeren als lokmiddel receptoren voor HIV (het voorkomen van de hechting van het virus aan doelwitcellen van de vagina) of gebruik maken van macromoleculen genaamd dendrimeren die actief binden aan HIV om infectie te voorkomen.

Hoewel vroege inspanningen grotendeels niet succesvol zijn gebleken (PRO 2000, Carraguard cellulosesulfaat), een aantal nieuwere middelen worden onderzocht, waaronder het dendrimeer microbicide VivaGel en het synergetische gebruik van dendrimeren en de CCR5-intredende remmer Selzentry (maraviroc) gebruikt in combinatie met antiretrovirale therapie (ART).

De tweede, en misschien wel meer prominente, categorie antiretrovirale microbiciden. De ontwikkeling van deze middelen is gebaseerd op onderzoek naar het gebruik van tenofovir en andere antiretrovirale geneesmiddelen in topische gels, ringen, smeermiddelen en andere toedieningssystemen.

De CAPRISA 004-studie in 2010 was de eerste om de werkzaamheid van de aanpak aan te tonen, waarbij het gebruik van 1% tenofovir-gel vóór en na vaginale seks in 889 HIV-negatieve vrouwen werd toegepast. Over het algemeen nam het aantal infecties met 39 procent af in de niet-placebogroep, terwijl deelnemers met een hoge mate van therapietrouw (meer dan 80 procent) een vermindering van 54 procent hadden.

Daarentegen werd het VOICE-proces gezien als een tegenvaller. Na CAPRISA volgde de Voice Trial de twee verschillende hiv-preventiemodellen - het dagelijks gebruik van een antiretroviraal geneesmiddel (Viread of Truvada) of het dagelijks gebruik van een tenofovir-gel - bij 5.029 vrouwen. De proef werd beëindigd wanneer geen van de methoden effectief bleek te zijn.

De analyse na de studie bepaalde dat de mislukking niet te wijten was aan de therapieën, maar aan een wijdverbreid gebrek aan therapietrouw onder de deelnemers (vooral onder jonge, ongehuwde vrouwen). Verder onderzoek zal helpen om de gedragsoorzaken beter te verhelderen.

De weg vooruit

Na de tegenvaller van de VOICE-proef, werd een agressieve duw gemaakt om alternatieve benaderingen voor de ontwikkeling van microbicidale middelen te onderzoeken. De resultaten waren grotendeels gemengd. Onder de onlangs voltooide fase II- en III-studie:

• Het FACT 001-onderzoek, waarbij 2.900 vrouwen in Zuid-Afrika werden gerekruteerd, verschafte deelnemers hetzelfde regime als dat dat de CAPRISA 004 gebruikte (1% tenofovirgel voor en na de seks). Volgens de resultaten na het onderzoek was er geen vermindering van het aantal HIV-infecties bij gebruikers.
• De ASPIRE (MTN-020) evalueerde de werkzaamheid van een intravaginale ring met dapivrine (een zeer krachtig, experimenteel antiretroviraal geneesmiddel) bij gebruik gedurende een maand bij 3476 vrouwen in Afrika. De resultaten in 2015 toonden een totale 27 procent reductie van het hiv-risico bij vrouwen die de dapiririne-ring gebruiken, voornamelijk bij vrouwen ouder dan 21. Er werd weinig of geen bescherming gezien bij vrouwen jonger dan 21 jaar, voornamelijk als gevolg van inconsistent gebruik van het apparaat.
• Op dezelfde manier onderzoekt de RING (IPM 027) -studie ook de dapiririnering bij 1.650 vrouwen in Oeganda en Zuid-Afrika in een gerandomiseerde, fase III-studie. Deelnemers gebruiken hun ringen voor een periode van twee jaar. De resultaten waren iets beter dan die in de ASPIRE-studie, met een totale vermindering van 37%. Nogmaals, de resultaten waren beter bij vrouwen van 21 jaar en ouder. Er werden geen voordelen gezien bij vrouwen van 18-21 jaar.
• Ondertussen zal de MTN 017 het gebruik van een op tenofovir gebaseerde rectale gel onderzoeken naast het dagelijkse gebruik van Truvada in een groep van 186 mannen die seks hebben met mannen (MSM) en transgender vrouwen. De Fase II studie werd uitgevoerd gedurende acht weken, met hoge niveaus de aanvaardbaarheid en therapietrouw met het meervoudig gestuurde regime. Vervolgstudies zullen waarschijnlijk gericht zijn op de werkzaamheid en het gebruik van de rectale gel als een middel voor bescherming voor en na het vrijen.
• Tot slot toonde een dieronderzoek van de Centres for Disease Control and Prevention (CDC) in maart 2014 aan dat een lokale gel met de antiretrovirale isentress (ratelgravir) de HIV-infectie bij vrouwen effectief kan voorkomen na seksuele blootstelling. Nog geen woord over de vraag of de studie verder zal worden uitgebreid dan de huidige proof of concept.

Andere facetten van onderzoek zijn het onderzoeken van de ontwikkeling van flinterdunne, snel oplossende vaginale films, evenals verschillende antiretrovirale formuleringen (of co-formuleringen) voor topicale gels of ringen.