Spinocerebellaire Ataxia als een genetische onhandigheidsstoornis

Overzicht

Wanneer mensen ruggenmerg cerebellair ataxie (SCA) bespreken, bedoelen ze feitelijk een groep neurodegeneratieve aandoeningen die progressieve onhandigheid veroorzaken. Er zijn meer dan 35 verschillende soorten spinale cerebellaire ataxie, elk veroorzaakt door een andere genetische mutatie. Bovendien worden nieuwe vormen nog steeds ontdekt.

Ondanks dat er zoveel verschillende variaties zijn, is SCA eigenlijk vrij zeldzaam. Toch is het een van de meest voorkomende oorzaken van genetische ataxie. Zelfs onder mensen zonder familiegeschiedenis die ataxie ontwikkelen voor geen andere duidelijke reden, kan een nieuwe SCA-mutatie ongeveer 20 procent van de tijd worden gevonden.

Oorzaken

SCA is te wijten aan een genetische mutatie. Veel typen zijn te wijten aan zogenaamde expansiemutaties, waarbij meerdere nucleotiden (meestal cytosine, adenosine en guanine) meer herhalen dan wordt aangetroffen bij gezonde mensen. In de gebruikelijke vorm waarbij drie nucleotiden worden herhaald, wordt dit een trinucleotide-herhaling genoemd. Het resultaat van die herhaling is dat een gemuteerde vorm van eiwit tot expressie wordt gebracht, wat leidt tot ziekteverschijnselen.

Spinocerebellaire ataxie wordt meestal overgeërfd op een autosomaal dominante manier, wat betekent dat als een van de ouders de stoornis heeft, er ongeveer 50 procent kans is dat een kind de ziekte ook zal krijgen.

Zoals de naam spinocerebellaire ataxie suggereert, treft de ziekte het cerebellum en meer. De hersenstam kan ook wegkwijnen (atrofie), vooral bij SCA-types 1, 2 en 7. De gebieden van de atrofie controleren vaak de oogbewegingen, wat leidt tot abnormale bevindingen wanneer een neuroloog zijn fysieke onderzoek uitvoert.

Prognose

Spinocerebellaire ataxie als gevolg van herhaalde expansiemutaties wordt gewoonlijk op middelbare leeftijd ziek. Naast ataxie zijn er vaak andere neurologische bevindingen aanwezig, afhankelijk van de variant van SCA. Over het algemeen geldt dat hoe langer de herhaling is, hoe jonger de patiënt zal zijn wanneer de symptomen optreden en hoe sneller de ziekte voortschrijdt.

Over het algemeen is SCA type 1 agressiever dan type 2 of 3, en type 6 is het minst agressieve SCA als gevolg van een trinucleotideherhaling. We hebben niet veel informatie over andere soorten spinocerebellaire ataxieën, maar de meeste mensen hebben een rolstoel nodig 10 tot 15 jaar nadat de symptomen zijn opgetreden. Hoewel de meeste vormen van SCA de levensduur verkorten, is dit niet altijd het geval.

Behandeling

Er is geen remedie voor SCA. Medicijnen zoals zolpidem of varenicline zijn gesuggereerd om ataxie te helpen bij respectievelijk SCA type 2 en 3.

Types

SCA1

SCA1 veroorzaakt ongeveer 3 tot 16 procent van autosomaal dominante cerebellaire ataxie. Naast ataxie is SCA1 geassocieerd met problemen met spreken en slikken. Verhoogde reflexen komen ook vaak voor. Sommige patiënten ontwikkelen ook spierverspilling.

De mutatie van SCA1 is een trinucleotide-herhaling in een regio die ataxine 1 wordt genoemd. De gemuteerde vorm van ataxine 1 klontert samen in cellen en kan veranderen hoe zenuwcellen hun eigen genetische codes vertalen. Dit geldt met name in cellen van het cerebellum.

SCA2

Ongeveer 6 tot 18 procent van de mensen met spinocerebellaire ataxie heeft SCA2. SCA 2 veroorzaakt ook coördinatieproblemen maar veroorzaakt ook trage oogbewegingen. In ernstige gevallen kan SCA 2 ontwikkelingsachterstand, toevallen en moeite met slikken veroorzaken, zelfs in de kindertijd.

SCA2 wordt veroorzaakt door een andere trinucleotide-herhaling, deze keer coderend voor een eiwit genaamd ataxine 2. Terwijl SCA1 de kern van de cel en DNA beïnvloedt, lijkt SCA2 RNA te beïnvloeden en verzamelt zich buiten de kern.

SCA2 laat zien hoe verschillende mensen verschillende symptomen kunnen hebben, zelfs als ze dezelfde mutatie hebben. Een Italiaans gezin met SCA2 heeft mentale achteruitgang geleden en families uit Tunesië hebben last van chorea en dystonie.

SCA3

SCA3, beter bekend als de ziekte van Machado-Joseph, is de meest voorkomende autosomaal dominante SCA, die tussen 21 en 23 procent van SCA in de Verenigde Staten vormt. Naast ataxie hebben patiënten met Machado-Joseph langzame oogbewegingen en moeite met slikken. Cognitieve beperkingen kunnen ook voorkomen, evenals dysautonomia. Op het examen van de neuroloog kunnen patiënten met SCA3 een combinatie van bovenste en onderste motorneuron-bevindingen hebben die wijzen op amyotrofische laterale sclerose.

SCA 4 en 5

Deze vormen komen minder vaak voor en zijn niet het gevolg van trinucleotideherhalingen. SCA4 kan een perifere neuropathie hebben, maar dat geldt voor de meeste spinocerebellaire ataxieën. SCA5 heeft bijna geen andere symptomen dan ataxie. SCA5 heeft de neiging mild te zijn en langzaam vooruitgang te boeken. Interessant is dat de oorspronkelijke mutatie afstamt van de grootouders van Abraham Lincoln.

SCA6

SCA6 is goed voor 15 tot 17 procent van SCA. De mutatie zit in een gen dat ook geassocieerd is met episodische ataxie en sommige vormen van migraine. Naast ataxie kan een abnormale oogbeweging bekend staan ​​als nystagmus op het neurologische onderzoek.

SCA7

SCA7 omvat slechts 2 tot 5 procent van autosomaal dominante spinocerebellaire ataxie. De symptomen zijn afhankelijk van de leeftijd van de patiënt en de grootte van de herhaling. Visusverlies wordt soms geassocieerd met SCA7. Bij volwassenen kan dit visieverlies vóór de ataxie optreden. Als de trinucleotide-herhaling lang is, kan verlies van het gezichtsvermogen eigenlijk als eerste optreden. Bij kinderen komen toevallen en hartaandoeningen gepaard met ataxie en visusverlies.

Omdat de rest van de spinocerebellaire ataxias zo zeldzaam is, ga ik ze niet in detail bespreken. Meestal zijn de symptomen moeilijk te onderscheiden van andere SCA's die we al hebben behandeld, maar de genetische mutaties zijn anders.

SCA8 lijkt bijvoorbeeld erg op andere SCA, maar is ongebruikelijk omdat in plaats van dingen erger worden met grotere trinucleotideherhalingen, het alleen een probleem is wanneer er 80 tot 250 herhalingen zijn. Min of meer lijkt geen probleem te creëren.SCA10 is een pentanucleotide-herhaling in plaats van een trinucleotide-herhaling. Sommige van deze aandoeningen, zoals SCA25, zijn alleen in één familie beschreven.

Andere Spinocerebellaire Ataxias

Hoewel spinocerebellaire ataxie niet vaak voorkomt, is het belangrijk dat neurologen en patiënten deze diagnose overwegen als er een familiegeschiedenis van onhandigheid is. Een diagnose van SCA kan belangrijke gevolgen hebben, niet alleen voor de onmiddellijk getroffen persoon, maar ook voor hun hele familie.