Wie zal waarschijnlijk profiteren van Immuun Checkpoint blokkade?

Het idee om het eigen afweersysteem van een persoon te gebruiken om kanker te bestrijden is niet nieuw, maar om dit concept te vertalen naar medische praktijk is een zware strijd geweest.

Het goede nieuws is dat met het recente succes van geneesmiddelen die immuuncontrolepersonen worden genoemd, het gebruik van immunotherapie voor de behandeling van kanker is gerevitaliseerd. Nu, naast het ontwikkelen van meer immuuncontrolepersonen, vinden onderzoekers manieren om de beste kandidaten voor dergelijke medicijnen beter te identificeren.

Met andere woorden, experts willen samenstellen welke patiënten het meest waarschijnlijk zullen profiteren van dit type immunotherapie, wat betekent dat de kanker waarschijnlijk zal krimpen of zelfs verdwijnen als gevolg van deze behandeling.

De antwoorden zijn niet eenduidig, dus het is de moeite waard enige tijd te nemen om de basis van dit voortschrijdende onderzoek te begrijpen.

Reactie op Immune Checkpoint Blockade: Biomarkers

Onderzoekers onderzoeken manieren om te identificeren welke immunotherapieën het meest effectief zijn voor elke patiënt. Idealiter zou een oncoloog (een arts die gespecialiseerd is in de behandeling van kanker) de kankercellen van een persoon willen testen op een biomerker (of meerdere biomarkers).

Deze biomarkers zouden iemands waarschijnlijkheid van het reageren op een specifieke immunotherapie kunnen voorspellen. Op deze manier worden tijd en het potentieel voor nadelige effecten niet verspild aan een medicijn waarvan al bekend is dat het minder effectief is voor dat type kankercel.

Drie voorbeelden van kanker-biomarkers die kunnen helpen de reactie van een persoon op immuuncontrolepersonen te voorspellen zijn:

• PD-L1-expressie (of cellen binnen een tumor een eiwit tot expressie brengen dat geprogrammeerde dood-ligand wordt genoemd 1)
• Mutationele belasting (of cellen binnen een tumor hoge snelheden van genetische mutaties dragen)
• Mismatch-reparatiestatus (of cellen in een tumor mismatchreparatie deficiënt of bekwaam zijn)

Laten we deze drie biomarkers nader bekijken. Op deze manier kunt u een beetje van de wetenschap achterhalen waarom een ​​controlepuntinhibitor van het immuunsysteem voor de ene persoon en niet voor de andere kan werken.

PD-L1-expressie

PDL-1 is een eiwit dat tot expressie wordt gebracht op het oppervlak van sommige kankercellen. Het doel is om het immuunsysteem te laten denken dat die kankercellen gezond of 'goed' zijn. Op deze manier vermijdt de tumor een aanval van het immuunsysteem - een sluwe, maar toch verfijnde en ontwijkende tactiek.

Er zijn nu echter medicijnen die PD-L1 blokkeren. Op deze manier wordt de kanker door het immuunsysteem gedetecteerd omdat de kankercellen hun masker hebben verloren, om zo te zeggen. Geneesmiddelen die PD-L1 blokkeren, worden immuunsysteemcontrolepuntremmers genoemd en omvatten:

• Tecentriq (atezolizumab): blokkeert PD-L1
• Bavencio (avelumab): blokkeert PD-L1
• Imfinzi (durvalumab): blokkeert PD-L1

Deze geneesmiddelen zijn nuttig geweest bij de behandeling van een aantal verschillende soorten kanker, zoals blaaskanker, niet-kleincellige longkanker en Merkel-huidkanker.

Er zijn ook immuuncontrolepersonen die PD-1 blokkeren (die zich bindt aan PD-L1 en die ook door kankercellen tot expressie kunnen worden gebracht), en deze omvatten:

• Opdivo (nivolumab): blokkeert PD-1
• Keytruda (pembrolizumab): blokkeert PD-1

Onderzoek toont aan dat deze geneesmiddelen nuttig zijn bij de behandeling van kankers zoals melanoom, niet-kleincellige longkanker, nierkanker, blaaskanker, hoofd- en nekkankers en Hodgkin-lymfoom.

Bij het zoeken naar biomarkers die de waarschijnlijkheid bepalen dat een persoon reageert op een van de bovengenoemde geneesmiddelen, zijn onderzoekers begonnen met het testen van kankercellen op PD-L1. Hoewel onderzoek aantoont dat PD-L1-expressie de enige factor is die het meest verbonden is met de respons op een PD-L1 of PD-1-blokker, moet er nog meer onderzoek worden gedaan.

Met andere woorden, PD-L1-expressie alleen is mogelijk geen voldoende indicator om te bepalen of de kanker van een persoon zal krimpen of verdwijnen met een van de hierboven genoemde geneesmiddelen. Het is geen perfecte biomarker, maar een goede tot nu toe.

Mutationele lading

Naast PD-L1-expressie op kankercellen, hebben onderzoekers het verband tussen de mutatielading van een tumor en de respons op een immuuncontroleprommer bestudeerd.

Ten eerste, om te begrijpen wat een mutationele belasting is, moet je begrijpen wat een mutatie is en hoe dit zich verhoudt tot kanker.

Wat is een mutatie?

Een mutatie is een verandering in de DNA-sequentie waaruit een gen bestaat. Mutaties kunnen erfelijk zijn (wat betekent dat ze werden doorgegeven door je ouders) of werden overgenomen.

Met verworven mutaties is de mutatie alleen aanwezig in de somatische cellen (alle cellen in het lichaam, maar het ei en de zaadcellen), zodat ze niet kunnen worden doorgegeven aan de volgende generatie. Verworven mutaties kunnen optreden door omgevingsfactoren, zoals zonbeschadiging of roken, of door een fout die optreedt wanneer het DNA van een cel zichzelf kopieert (replicatie genoemd).

Net als in normale cellen komen verworven mutaties ook voor in kankercellen en bepaalde soorten kankers hebben hogere mutatiesnelheden dan andere. Twee soorten kanker die een groot aantal somatische mutaties hebben, zijn bijvoorbeeld longkanker, van blootstelling aan sigarettenrook en melanoom, van blootstelling aan de zon.

Wat is een hoge mutatielading?

Er is onderzoek dat suggereert dat tumoren met hoge percentages somatische mutaties (hogere mutatielading) eerder reageren op immuuncontrolepersonen dan tumoren met lagere percentages van genetische mutaties.

Dit is logisch omdat, met meer mutaties, een tumor in theorie meer herkenbaar zou zijn voor het immuunsysteem van een persoon. Met andere woorden, het is moeilijk om te verbergen met al die gensequentie-afwijkingen.

In feite creëren deze nieuwe gensequenties uiteindelijk nieuwe tumor-specifieke eiwitten die neoantigenen worden genoemd. Het zijn deze neoantigenen die hopelijk door het immuunsysteem worden herkend en worden aangevallen (immunogene kankerneoantigenen genoemd omdat ze een immuunreactie uitlokken).

Mismatch reparatie status

Het menselijk lichaam ondergaat een constant herstelproces voor het repareren van DNA-fouten die zijn gemaakt tijdens celreplicatie. Dit proces voor het repareren van DNA-fouten wordt mismatch-reparatie genoemd.

Onderzoek naar immuuncontrolepersonen heeft onthuld dat de mismatch-reparatie status van een tumor kan worden gebruikt om de reactie van een persoon op immunotherapie te voorspellen. Specifiek, tumors die mismatch repair deficient zijn (wat betekent dat beide kopieën van het mismatch repair-gen gemuteerd zijn of tot zwijgen worden gebracht) kunnen DNA-fouten niet herstellen.

Als kankercellen een verminderd vermogen hebben om DNA-schade te herstellen, kunnen ze veel mutaties accumuleren die ze herkenbaar maken voor het immuunsysteem. Met andere woorden, ze beginnen er steeds meer anders uit te zien dan normale (niet-kankerachtige) cellen.

Onderzoek toont aan dat kankers met mismatch-repair-deficiënties veel witte bloedcellen bevatten die de bloedbaan hebben verlaten om de tumor binnen te gaan - een teken van een robuuste immuunrespons en een indicatie dat deze kanker veel kwetsbaarder is voor immunotherapie.

Dit staat in contrast met mismatch-repair bekwame kankers, met weinig infiltratie van witte bloedcellen.

Kanker en het immuunsysteem: een complexe interactie

De opkomst van immunotherapieën die zich richten op checkpoint-eiwitten heeft opwinding en hoop gebracht bij degenen die kanker behandelen en verdragen. Maar gezien de imperfecte biomarker van PD-L1-expressie, moeten andere betrouwbare biomarkers worden geïdentificeerd en onderzocht. Hoewel mutationele belasting en DNA-herstel-mismatch goede starts zijn, moeten tests nog steeds gevalideerd worden voor gebruik bij patiënten.

Daarmee zal het bepalen van iemands kans om te reageren op een specifieke immunotherapie waarschijnlijk afkomstig zijn van een analyse van meerdere soorten gegevens - het genetische profiel van de tumor, om zo te zeggen.

Een woord van heel goed

Nog een laatste opmerking: het is belangrijk om niet te verzanden in de complexe details die hier worden gepresenteerd.

Integendeel, begrijp alsjeblieft dat, hoewel veelbelovende en uiterst opwindende, immuuncontrolepersonen alleen door de FDA zijn goedgekeurd om specifieke soorten en stadia van kanker te behandelen. Ze kunnen al dan niet het antwoord zijn voor u of een geliefde, maar laten een enorme vooruitgang zien in de ontwikkeling van nieuwe behandelingen voor kanker. Hoe dan ook, blijf hoopvol en zet je veerkrachtige reis voort.