Longkanker met een EGFR-mutatie: diagnose en behandeling

Wat is een EGFR-mutatie en waarom is het belangrijk bij longkanker? Hoe wordt dit getest en hoe wordt het behandeld? Wie heeft gewoonlijk een EGFR-mutatie en wat betekent dit met betrekking tot uw prognose?

Overzicht

EGFR-positieve longkanker verwijst naar longkankers die positief testen voor een EGFR-mutatie. EGFR staat voor epitheliale groeifactorreceptor, een eiwit dat aanwezig is op het oppervlak van beide normale cellen, kankercellen van kanker zoals longkankercellen.

EGFR-mutaties komen het meest voor bij mensen met longadenocarcinoom (een vorm van niet-kleincellige longkanker) komen vaker voor bij longkanker bij niet-rokers en komen vaker voor bij vrouwen dan bij mannen.

Een mutatie in een gen dat codeert voor EGFR is de meest voorkomende "bruikbare" mutatie bij mensen met longkanker, wat betekent dat het de meest voorkomende genetische verandering is waarvoor er behandelingen beschikbaar zijn die zich direct richten op de longkankercellen. Er zijn enorme vooruitgang geboekt bij de behandeling van longkankers met dit specifieke moleculaire profiel in de afgelopen jaren. Beginnend met de goedkeuring van Iressa (gefitinib) in 2003 - in een tijd dat we nog weinig kennis hadden over EGFR - heeft bijna de helft van de nieuwe medicijnen die zijn goedgekeurd voor de behandeling van longkanker vanaf 2016 betrekking op dit specifieke moleculaire profiel.

Wat is een EGFR-mutatie?

Een EGFR-mutatie verwijst naar een mutatie (schade) aan het deel van het DNA in een longkankercel die het "recept" draagt ​​voor het maken van EGFR-eiwitten (epidermale groeifactorreceptor). De kern van elk van onze cellen bevat ons DNA, dat op zijn beurt weer bestaat uit genen. Deze genen fungeren als een blauwdruk voor alle eiwitten die in ons lichaam worden geproduceerd. Met andere woorden, onze genen zijn als woorden in een handleiding die beschrijft hoe we alle componenten van ons lichaam moeten bouwen.

Sommige van de eiwitten geproduceerd met behulp van deze genetische instructies zijn betrokken bij het proces van het reguleren van de groei en deling van cellen. Wanneer een gen dat de instructies draagt ​​voor het aanmaken van EGFR beschadigd is - gemuteerd - wordt het vertaald in abnormale eiwitten.

in dit geval abnormale epitheliale groei-receptor (EGFR) -eiwitten. Deze abnormale eiwitten voeren op hun beurt een "abnormale" functie uit bij het reguleren van de groei van de cel. Er zijn verschillende manieren waarop dit gen kan worden gemuteerd (zie hieronder).

Wat is EGFR precies?

Onze cellen hebben veel antigenen (unieke eiwitten) op het oppervlak. EGFR (epidermale groeifactorreceptor) is een van deze eiwitten die zowel op het oppervlak van kankercellen als op normale cellen worden aangetroffen. EGFR kan worden gezien als een lichtschakelaar. Wanneer groeifactoren (in dit geval tyrosinekinasen) zich binden aan EGFR aan de buitenkant van de cel, resulteert dit in een signaal dat naar de kern van de cel wordt gestuurd om het te laten groeien en delen.

In sommige kankercellen is dit eiwit tot overexpressie gebracht. Het resultaat is analoog aan het feit dat een lichtschakelaar in de "aan" -positie blijft staan ​​en een cel vertelt om te blijven groeien en te delen, zelfs wanneer het anders zou stoppen. Op deze manier wordt een EGFR-mutatie soms een "activerende mutatie" genoemd.

We hebben nu medicijnen beschikbaar - tyrosinekinaseremmers - die specifiek dit eiwit in sommige kankercellen "richten". Deze medicijnen blokkeren de signalen die naar de binnenkant van de cel gaan en de groei van de cel stopt.

Risicofactoren en prevalentie

Een EGFR-mutatie is aanwezig in ongeveer 15 procent van de mensen met longkanker in de Verenigde Staten, hoewel dit aantal toeneemt tot 35 tot 50 procent bij mensen van Oost-Aziatische afkomst.

Het wordt meestal gevonden bij mensen met het type niet-kleincellige longkanker longadenocarcinoom genaamd.(Deze kankers worden ook "niet-squameuze niet-kleincellige longkanker" genoemd. Momenteel is ongeveer 85 procent van de longkankers niet-kleincellige longkanker, en hiervan is meer dan 50 procent longadenocarcinomen.

EGFR-mutaties zijn:

• Vaker bij vrouwen dan bij mannen. (Er zijn veel andere verschillen tussen longkanker bij vrouwen en longkanker bij mannen,)
• Meest gebruikelijk bij mensen met longadenocarcinoom (maar kan worden gevonden bij mensen met andere subtypes van niet-kleincellige longkanker.)
• Vaak te vinden in nooit rokers of mensen die slechts lichtvaardig roken. (Een niet-roker wordt gedefinieerd als iemand die gedurende zijn leven 100 of minder sigaretten heeft gerookt.) Hoewel 15 procent van de longkankers EGFR uitdrukken, hebben longkankers bij niet-rokers veel meer kans op deze mutatie.
• Vaker bij jonge volwassenen met longkanker. (EGFR-mutaties komen voor bij ongeveer 50 procent van de longkankers bij jonge volwassenen.)
• Komt vaker voor in Aziaten, met name mensen van Oost-Aziatische afkomst.
• Minder vaak voor bij Afro-Amerikanen dan blanken.

Genentests

Het is nu aanbevolen dat iedereen met niet-kleincellige longkanker - met name longadenocarcinoom - hebben moleculaire profilering (gentest) uitgevoerd op hun tumoren om te zoeken naar de aanwezigheid van genetische afwijkingen in hun longkankercellen.

Het kan verwarrend zijn om te horen over genmutaties in je kankercellen met al het gepraat over genen en borstkanker. In tegenstelling tot erfelijke genmutaties, die welke u vanaf de geboorte bij zich draagt, zijn de mutaties die worden gevonden met moleculaire profilering verworven genmutaties (somatische mutaties). Deze mutaties zijn niet aanwezig bij de geboorte maar ontwikkelen zich later in het leven in het proces van een cel wordt een kankercel.

Kankercellen kunnen veel mutaties hebben, maar slechts een paar van hen zijn direct betrokken bij het kankerproces. Deze mutaties leiden tot de productie van abnormale eiwitten die de groei en ontwikkeling van een kankercel sturen. Deze abnormale eiwitten "drijven" de groei en verspreiding van de kanker op en zijn daarom de genetische mutaties die verantwoordelijk zijn voor hun productie en die "driver-mutaties" worden genoemd. Sommige, maar niet alle "stuurprogramma-mutaties" zijn ook te targeten mutaties "of" bruikbare mutaties "die verwijzen naar het feit dat ze door een medicijn kunnen worden behandeld.

Geschat wordt dat drivermutaties aanwezig zijn in 60 procent van de mensen met longadenocarcinoom, en dit aantal, evenals driver-mutaties in andere vormen van longkanker, zal naar verwachting toenemen naarmate ons begrip van de biologie van kanker toeneemt. Gemeenschappelijke stuurprogramma-mutaties zijn onder meer:

• EGFR-mutaties
• ALK-herrangschikkingen
• ROS1-herrangschikkingen
• MET-amplificaties
• KRAS-mutaties
• HER2-mutaties

Voor verschillende van deze afwijkingen zijn gerichte therapieën nu beschikbaar. Deze medicijnen richten zich specifiek op kankercellen en hebben vaak minder bijwerkingen dan traditionele chemotherapie-geneesmiddelen die zich richten op allemaal snelgroeiende cellen.

Daarnaast zijn er klinische proeven voor andere soorten mutaties en genetische veranderingen, evenals voor verschillende soorten longkanker. Over het algemeen hebben mensen meestal niet meer dan één van deze mutaties. Het is bijvoorbeeld onwaarschijnlijk (maar niet onmogelijk) voor iemand met een EGFR-mutatie om ook een ALK-herrangschikking of KRAS-mutatie in hun longkankercellen te hebben.

Diagnose

Weefselbiopsie

Om gen-testen uit te voeren, moet een monster van uw tumor worden verkregen. Meestal vereist het testen een monster weefsel dat is verkregen tijdens een longbiopsie. Dit kan worden gedaan door een naaldbiopsie, tijdens een bronchoscopie of door een open longbiopsie. Soms wordt getest op een tumor die volledig is verwijderd tijdens een longkankeroperatie.

Vloeibare biopsie

In juni 2016 werd een nieuwe vloeibare biopsietest goedgekeurd voor het detecteren van EGFR-mutaties. In tegenstelling tot de meer invasieve weefselbiopten, kan dit testen worden uitgevoerd door middel van een eenvoudige bloedtest. Op dit moment worden deze tests nog steeds als onderzoek beschouwd en worden ze niet alleen gebruikt om de diagnose en behandeling van longkanker te sturen, maar bieden ze veel belofte. Het is te hopen dat deze tests de mogelijkheid bieden om mensen met EGFR-positieve longkanker in de toekomst in realtime te volgen. Op dit moment leren we alleen dat een tumor resistent is geworden voor behandelingen die gericht zijn op EGFR wanneer deze niet reageert (begint te groeien of zich te verspreiden) op longscans. Vloeibare biopsieën zouden artsen de mogelijkheid bieden om te leren dat een tumor resistenter is geworden - en dus verandert in een effectievere therapie - eerder dan nu mogelijk is.

Genetische veranderingen in kankercellen

Om moleculaire profilering en gerichte therapieën voor longkanker beter te begrijpen, is het nuttig om enkele basale genetische principes te definiëren. Er zijn verschillende soorten genetische veranderingen die kunnen optreden in kankercellen. Waaronder:

• Mutaties - Een mutatie is een verandering in de DNA-sequentie waaruit een gen bestaat.
• Herschikkingen - Bij herschikkingen wordt de volgorde van het DNA herschikt.
• Translocaties - Deze veranderingen vinden plaats wanneer een deel van een gen op één chromosoom wordt verplaatst naar een ander deel van het DNA.
• Genfusie - Een "fusie" -gen treedt op wanneer een translocatie twee genen samenbrengt die gewoonlijk niet samen zijn.
• Amplificatie verwijst naar de productie van meerdere kopieën van een gen en komt veel voor in kankercellen.

Er zijn ook verschillende soorten mutaties. Sommige van deze, simplistisch, omvatten:

• Puntmutaties - Een puntmutatie verwijst naar een mutatie waarbij de ene base wordt vervangen door een andere.
• Deleties - Bij een verwijdering wordt een stukje genetisch materiaal verloren of verwijderd uit het gen
• Inserties - In een insertie wordt een stukje genetisch materiaal aan het gen toegevoegd.

Types

Een EGFR-mutatie verwijst niet naar een enkele genafwijking. Er zijn veel verschillende soorten EGFR-mutaties die zowel variëren in het type mutatie (zoals hierboven beschreven) als in de locatie van de mutatie in een gen. Met andere woorden, er zijn veel manieren waarop EGFR genetisch gewijzigd kan worden

Mutaties in EGFR kunnen op verschillende locaties op exon 18 tot 21 voorkomen meest voorkomende EGFR-mutaties (ongeveer 90 procent) zijn ofwel exon 19 deleties (ontbrekend genetisch materiaal) of exon 21 L858 puntmutaties. (Zie T790-mutaties hieronder die vaak voorkomen bij resistentie.)

Behandeling

Er zijn momenteel drie door de FDA goedgekeurde medicijnen beschikbaar om EGFR-positieve longadenocarcinoom te behandelen, evenals één voor plaveiselcelcarcinoom en één voor EGFR-positieve resistente longkanker. Deze medicijnen worden tyrosinekinaseremmers genoemd. Ze blokkeren de activiteit van het EGFR-eiwit.

Goedgekeurde medicijnen voor longadenocarcinoom omvatten:

• Tarceva (erlotinib)
• Gilotrif (afatinib)
• Iressa (gefitinib)

Goedgekeurde medicijnen voor T790-mutaties zijn onder meer:

• Tagrisso (osimertinib)

U kunt uw oncoloog horen praten over "generaties" van deze medicijnen. Tarceva is een EGFR-remmer van de eerste generatie, Gilotrif is een tweede generatie en Tagrisso, een EGFR-remmer van de derde generatie.

EGFR-remmers voor longadenocarcinoom

Met vier beschikbare medicijnen voor de eerste lijn voor EGFR-positief longadenocarcinoom, hoe kiezen artsen welke van deze tyrosinekinaseremmers het beste werken voor uw specifieke kanker?

De keuze voor een bepaalde EGFR-remmer hangt grotendeels af van de voorkeur van uw oncoloog (en uw locatie). Er zijn er enkele klein verschillen. Iressa heeft de reputatie de minste bijwerkingen te hebben en kan als eerste keuze worden beschouwd voor iemand met andere belangrijke medicatiecondities of bij ouderen. Daarentegen kan Gilotrif enigszins grotere bijwerkingen hebben (vooral zweertjes in de mond), maar het kan ook een groter algehele overlevingsvoordeel hebben. Gilotrif kan ook een beetje beter werken voor mensen met een exon 19-deletie.

Voor mensen met EGFR-mutaties die ook hersenmetastasen of leptomeningeale metastasen hebben, wordt Tagrisso nu aanbevolen als eerste lijn omdat het een hoge penetratiegraad heeft in de hersenvocht. (Veel medicijnen kunnen de hersenen en het ruggenmerg niet bereiken omdat ze niet door de bloed-hersenbarrière kunnen.)

Er zijn echter veel andere factoren die uw oncoloog met uw specifieke kanker wil overwegen.

EGFR en plaveiselcelcarcinoom van de longen

De EGFR-route kan ook het doelwit zijn voor mensen met plaveiselcelcarcinoom van de longen die geen EGFR-mutaties hebben, maar met een ander mechanisme.

In plaats van een EGFR-mutatie die deze kankers drijft, is groei in plaats daarvan gerelateerd EGFR-amplificatie. En in plaats van tyrosinekinaseremmers te gebruiken om een ​​EGFR-mutatie te richten, anti-EGFR-antilichamen zijn een klasse van gebruikte medicijnen die binden aan EGFR aan de buitenkant van de cel (bij kankers die geen EGFR-mutatie hebben) om de signaleringsroute te onderbreken.

Portrazza (necitumumab) werd in 2015 goedgekeurd samen met chemotherapie voor mensen met gevorderd plaveiselcelcarcinoom van de longen die geen eerdere behandeling hebben gehad. Portrazza is een monoklonaal antilichaam (door de mens gemaakt antilichaam) dat de activiteit van EGFR blokkeert. Geneesmiddelen tegen EGFR-antilichamen, zoals de medicijnen Erbitux (cetuximab) en Vectibix (panitumumab), zijn ook bij andere vormen van kanker gebruikt.

In tegenstelling tot de geneesmiddelen die worden gebruikt voor adenocarcinoom waarboven oraal wordt gegeven, wordt het anti-EGFR-therapiedrug Portrazza intraveneus toegediend.

Weerstand tegen behandeling

Helaas kunnen longkankers in het begin heel goed reageren op tyrosinekinaseremmers, maar ze worden bijna altijd resistent in de loop van de tijd. De hoeveelheid tijd voordat de weerstand zich ontwikkelt, kan echter aanzienlijk variëren. Hoewel de mediane tijd tussen het begin van de therapie en de ontwikkeling van resistentie 9 tot 13 maanden is, bleven deze medicijnen jarenlang effectief voor sommige mensen.

Op dit moment komen we er meestal achter dat een tumor resistent is geworden wanneer deze weer begint te groeien of zich te verspreiden. Een herhalingsbiopsie, gevolgd door moleculaire profilering, wordt vaak gedaan op dat moment. Zoals hierboven opgemerkt, wordt gehoopt dat vloeibare biopsieën een manier zullen worden om te bepalen wanneer een tumor in de toekomst resistent wordt.

Behandeling van resistente EGFR-positieve longkanker

Net zoals er verschillende soorten EGFR-mutaties zijn, zijn er verschillende mechanismen waarmee kankers resistent kunnen worden. Kankercellen veranderen altijd en ontwikkelen vaak mutaties waardoor ze resistent zijn tegen de medicijnen die worden gebruikt.

Bij ongeveer de helft van de mensen ontwikkelt zich een tweede mutatie, een exon 20-deletie genaamd EGFR T790. Deze mutatie is van invloed op het EGFR-gebied waar de eerste en tweede lijn tyrosinekinase-remmers (zoals Tarceva) aan binden, waardoor alle drie de geneesmiddelen hierboven (Tarceva, Gilotrif en Iressa) niet effectief zijn. Voor mensen met uitgezaaide EGFR T790-mutatie positieve niet-kleincellige longkanker, is de medicatie Tagrisso of AZD9291 (osimertinib) nu goedgekeurd. Maar net zoals resistentie zich ontwikkelt met medicijnen van de eerste generatie, kan ook verworven resistentie zich ontwikkelen tot tyrosinekinaseremmers van de derde generatie. Hopelijk zullen er nog steeds geneesmiddelen worden ontwikkeld voor resistente tumoren, zodat veel mensen kunnen leven met longkanker als een vorm van chronische ziekte - niet genezen, maar gecontroleerd met deze geneesmiddelen.

Link naar Bra in metastasen

Helaas zijn veel van deze medicijnen, vanwege de aanwezigheid van de bloed-hersenbarrière, een gebied van hecht samengebonden cellen die haarvaten in de hersenen begrenzen, niet in staat om kankercellen te bereiken die naar de hersenen zijn gereisd. De bloed-hersenbarrière is ontworpen om het vermogen van toxines om toegang te krijgen tot de hersenen te beperken, maar helaas wordt vaak voorkomen dat chemotherapie en gerichte therapieën ook de hersenen bereiken. Omdat longkanker zich naar de hersenen verspreidt, is dit een groot probleem voor mensen met longkanker met hersenmetastasen.

Eén medicijn dat momenteel wordt bestudeerd in klinische onderzoeken - AZD3759 is ontworpen om door de bloed-hersenbarrière te dringen en het is te hopen dat dit medicijn, of andere die worden geëvalueerd, mensen met EGFR-mutatie positieve longkanker kan helpen die ook hersenmetastasen of leptomeningeale ziekte hebben.

Behandeling Bijwerkingen

De meest voorkomende bijwerking van tyrosinekinaseremmers, die aanwezig is in ongeveer 80 procent van de mensen, is huiduitslag. Minder vaak kan diarree optreden.

Tarceva (erlotinib) huiduitslag (en uitslag van andere tyrosine kinase-remmers) lijken op acne, voorkomend op het gezicht, de borst en de rug. Volgens het aspect van de uitslag, als er geen witte koppen aanwezig zijn, wordt een topische corticosteroïdencrème (een hydrocortisoncrème, bijvoorbeeld) gebruikt. Als witte koppen aanwezig zijn en de uitslag er geïnfecteerd uitziet, worden orale antibiotica gebruikt. Een deel van de tijd zal de dosis van de medicijnen moeten worden verlaagd.

Klinische proeven

Zoals eerder opgemerkt, is er enorme vooruitgang geboekt in zowel de identificatie van genetische veranderingen met longkanker als gerichte therapieën om deze veranderingen te behandelen. Er zijn momenteel veel klinische onderzoeken gaande die kijken naar andere medicijnen om EGFR-mutatie positieve longkanker te behandelen, evenals behandelingen voor andere moleculaire veranderingen in kankercellen.

Volgens het National Cancer Institute zouden mensen met longkanker moeten overwegen deel te nemen aan klinische onderzoeken. Veel van de medicijnen die nu worden gebruikt, waren nog maar kort geleden beschikbaar als onderdeel van een klinische proef. Verschillende van de longkankerorganisaties hebben samengewerkt om een ​​longkanker klinisch onderzoek-matching-service te vormen voor iedereen met longkanker. Via deze gratis service kunnen clinici uw specifieke longkanker afstemmen op klinische onderzoeken die overal ter wereld plaatsvinden.

Ondersteuning en coping

Als u onlangs longkanker heeft ontdekt, doet u een van de beste dingen die u kunt doen, namelijk de tijd nemen om meer te weten te komen over uw kanker. Hier zijn enkele tips voor het online vinden van goede informatie over kanker, evenals enkele van de eerste stappen die moeten worden genomen als u pas een nieuwe diagnose krijgt.

Naast het leren over je kanker, is leren voor jezelf als kankerpatiënt een verschil maken voor velen. Hoewel je misschien meer gewend bent aan roze linten dan witte longkankerlinten, is de longkanker-ondersteuningsgemeenschap sterk en sterker. Veel mensen vinden het handig om betrokken te raken bij deze steungroepen en gemeenschappen, niet alleen als een manier om steun te vinden van iemand die "er is geweest", maar als een methode om op de hoogte te blijven van het laatste onderzoek naar de ziekte.

De behandelings- en gelukkig overlevingscijfers voor longkanker verbeteren en er is veel hoop. Tussen 2011 en 2015 zijn er meer nieuwe behandelingen goedgekeurd dan in de periode van 40 jaar voorafgaand aan 2015. Toch is kanker een marathon, geen sprint. Als je kanker aankunt, neem dan contact op met je familie en vrienden en sta hen toe je te helpen. Het is soms nuttig om een ​​positieve houding tegenover kanker te behouden, maar zorg ervoor dat je een paar goede vrienden hebt waarmee je volledig open kunt zijn en je niet-zo-positieve en angstige gevoelens kunt uiten. Als het uw geliefde is die is gediagnosticeerd, bekijk dan deze gedachten over hoe het is om met kanker te leven.