Ziekte van Fabry: symptomen, oorzaken, diagnose, behandeling

De ziekte van Fabry is een zeldzame genetische aandoening die wordt veroorzaakt door defecten in een enzym dat normaal bepaalde vetoplosbare verbindingen in de lichaamscellen, sphingolipiden, verteert. Deze verbindingen stapelen zich op in de loop van de tijd in lysosomen en veroorzaken schade. De ziekte van Fabry kan van invloed zijn op veel verschillende organen, waaronder het hart, de longen en de nieren, met als gevolg een breed scala aan symptomen.

De ziekte van Fabry wordt beschouwd als een lysosomale stapelingsziekte en ook als een sfingolipidose en wordt door het X-chromosoom doorgegeven. De ziekte werd voor het eerst gemeld in 1898 door Drs. William Anderson en Johann Fabry, en is ook bekend als "alpha-galactosidase A-deficiëntie", in verwijzing naar het lysosomale enzym dat niet effectief is geworden door mutaties.

Synoniemen van Fabry Disease

• Alfa-galactosidase A-tekort
• Anderson-Fabry-ziekte
• Angiokeratoma corporis diffusum
• Diffuse angiokeratoma
• Ceramide trihexosidase-deficiëntie
• GLA-tekort

symptomen

De leeftijd waarop de symptomen zich ontwikkelen, evenals de specifieke symptomen zelf, kunnen variëren afhankelijk van het type ziekte van Fabry. Bij de klassieke ziekte van Fabry treden de vroegste symptomen op tijdens de kindertijd of adolescentie en volgen ze enigszins een voorspelbare progressie van symptomen en manifestaties door iemands leven. Personen met de ziekte van Fabry kunnen echter niet al deze symptomen ontwikkelen.

Vroege tekenen van de ziekte van Fabry zijn zenuwpijn in de handen en voeten en kleine donkere plekken op de huid, bekend als angiokeratomen. Latere uitingen kunnen betrekking hebben op het zenuwstelsel, een verminderd vermogen om te zweten, het hart en de nieren. Sommige personen hebben een niet-klassieke vorm van de ziekte van Fabry waarbij de symptomen pas veel later in het leven optreden en minder organen hebben.

Jeugd / pre-tiener tot tienerjaren

• Pijn, gevoelloosheid of verbranding van handen of voeten
• Telangiectasieën of "spataderen" op oren of ogen
• Kleine, donkere vlekken op de huid (angiokeratoma), vaak tussen de heupen en de knieën
• Gastro-intestinale problemen die het prikkelbare darm syndroom nabootsen, met buikpijn, krampen en frequente stoelgang
• Vertroebeling van het hoornvlies van het oog of corneale dystrofie, die detecteerbaar is door een oogarts en in het algemeen niet gezichtsvermogen schaden
• Gezwollen bovenste oogleden
• Fenomeen van Raynaud

Jongvolwassenheid

• Grotere telangiëctasieën
• Meer angiokeratomen, of kleine donkere vlekken op de huid
• Verminderd vermogen om te zweten en problemen met het reguleren van de lichaamstemperatuur
• Lymfoedeem, of zwelling in de voeten en benen

Volwassenheid, Mid-life en Beyond

• Hartziektes, hartritmestoornissen en problemen met de mitralisklep
• Nierziekte
• Strokes
• Multiple sclerose-achtige symptomen, d.w.z. symptomen van vlekkerige zenuwstelsel

Na verloop van tijd kan de ziekte van Fabry resulteren in een hartaandoening die bekend staat als restrictieve cardiomyopathie waarbij de hartspier een soort abnormale stijfheid ontwikkelt. Terwijl de verstijfde hartspier nog steeds in staat is om normaal te knijpen of samentrekken en dus in staat is om bloed te pompen, wordt het steeds minder goed in staat om volledig te ontspannen tijdens de diastolische of vullende fase van de hartslag.

De beperkte vulling van het hart, waardoor deze aandoening zijn naam krijgt, zorgt ervoor dat het bloed een back-up maakt als het probeert de ventrikels binnen te dringen, wat congestie in de longen en in andere organen kan veroorzaken.

Naarmate patiënten met de ziekte van Fabry ouder worden, kan schade aan kleine bloedvaten ook extra problemen veroorzaken, zoals een verminderde nierfunctie. De ziekte van Fabry kan ook een probleem veroorzaken in het zenuwstelsel dat bekend staat als dysautonomia. Deze problemen met het autonome zenuwstelsel zijn in het bijzonder verantwoordelijk voor de moeilijkheid die de lichaamstemperatuur en het onvermogen om te zweten die sommige mensen met de ziekte van Fabry ervaren, regelen.

Symptomen bij vrouwen

Het is mogelijk dat vrouwen even ernstig worden getroffen als mannen, maar vanwege de X-gebonden genetica van de ziekte van Fabry worden mannen vaker ernstig getroffen dan vrouwen.

Vrouwtjes met één aangetast X-chromosoom kunnen asymptomatische dragers van de ziekte zijn, of ze kunnen symptomen ontwikkelen, in welk geval de symptomen meestal variabeler zijn dan bij mannen met de klassieke ziekte van Fabry. Opmerkelijk is dat vrouwen met de ziekte van Fabry vaak een verkeerde diagnose hebben gesteld met lupus of andere aandoeningen.

In ernstigere gevallen kunnen vrouwen een "klassiek-achtig syndroom van Fabry" hebben, waarvan wordt gedacht dat het optreedt wanneer de normale X-chromosomen willekeurig worden geïnactiveerd in de aangetaste cellen.

Andere symptomen

Mensen met de klassieke ziekte van Fabry kunnen andere symptomen hebben, waaronder symptomen in de longen, met chronische bronchitis, piepende ademhaling of moeite met ademhalen. Ze kunnen ook problemen hebben met botmineralisatie, waaronder osteopenie of osteoporose. Rugpijn, voornamelijk in het gebied van de nieren, is beschreven. Oorsuizen of tinnitus en duizeligheid kunnen voorkomen bij mensen met het syndroom van Fabry. Psychische aandoeningen, zoals depressie, angst en chronische vermoeidheid, komen ook vaak voor.

Oorzaken

Voor mensen die door de ziekte van Fabry zijn getroffen, begint het probleem in de lysosomen. Lysosomen zijn die kleine zakjes enzymen in cellen die helpen bij het verteren of afbreken van biologische stoffen. Ze helpen om materiaal op te ruimen, weg te gooien en / of te recycleren dat het lichaam anders niet zou kunnen afbreken en dat zich anders zou opbouwen in het lichaam.

Lysosomale enzymdeficiëntie

Een van de enzymen die lysosomen gebruiken om verbindingen te verteren, wordt alfa-galactosidase A of alfa-Gal A genoemd. Bij de ziekte van Fabry is dit enzym defect en daarom is de ziekte van Fabry ook bekend als alfa-Gal A-tekort. Dit enzym breekt normaal een specifiek type vet of sfingolipide, globotriaosylceramide genoemd, af.

In het algemeen is het mogelijk dat een enzym een ​​defect heeft en toch een deel van zijn normale functie uitvoert. Bij de ziekte van Fabry, hoe beter dit defecte enzym in staat is om zijn werk te doen, hoe kleiner de kans dat de persoon symptomen heeft. Er wordt gedacht dat, om symptomen van de ziekte van Fabry te hebben, de activiteit van het enzym moet worden teruggebracht tot ongeveer 25 procent van normaal.

Fabry Disease Variants

Van verschillende vormen van de ziekte van Fabry is bekend dat ze voorkomen, gebaseerd op hoe goed of slecht het defecte enzym werkt. Bij mensen met wat nu de "klassieke vorm" van de ziekte van Fabry wordt genoemd, functioneert het defecte enzym echt helemaal niet. Dit resulteert in de opbouw van sfingolipiden in een grote verscheidenheid aan cellen, waardoor verbindingen worden afgezet in een grote verscheidenheid aan weefsels, organen en systemen. In dergelijke gevallen van ernstige enzymdeficiëntie kunnen cellen de glycosfingolipiden niet splitsen, in het bijzonder een die globotriaosylceramide wordt genoemd en dat in de loop van de tijd in vrijwel alle organen opbouwt, waardoor de cellulaire schade en verwonding die gepaard gaan met de ziekte van Fabry wordt veroorzaakt.

Atypische of later-opgezette ziekte van Fabry

In andere vormen van de ziekte van Fabry functioneert het enzym nog steeds parttime of met een activiteit die ongeveer 30 procent van normaal is. Deze vormen staan ​​bekend als de 'atypische ziekte van Fabry' of de 'later optredende ziekte van Fabry' en ze kunnen pas medisch worden opgevolgd als iemand zijn 40, 50 of zelfs decennia later heeft bereikt. In deze gevallen zijn er nog steeds schadelijke effecten, vaak in het hart. Als zodanig wordt de ziekte soms per ongeluk ontdekt bij iemand die wordt beoordeeld op onverklaarde hartproblemen.

Patroon van overerving

De ziekte van Fabry wordt geërfd op een X-gekoppelde manier, wat betekent dat het gemuteerde of defecte gen zich op het X-chromosoom bevindt. De X- en Y-chromosomen zijn waarschijnlijk het best bekend voor hun rol bij het bepalen van het geslacht van een baby als mannelijk of vrouwelijk. Vrouwtjes hebben twee X-chromosomen terwijl mannen één X-chromosoom en één Y-chromosoom hebben. De X- en Y-chromosomen bevatten echter veel andere genen naast die welke het geslacht van een kind bepalen. In het geval van de ziekte van Fabry draagt ​​het X-chromosoom het defecte gen dat codeert voor het enzym, alfa-Gal A.

Mannen met de ziekte van Fabry geven hun X-chromosoom door aan al hun dochters, zodat alle dochters van de getroffen mannen het gen voor de ziekte van Fabry zullen dragen. Getroffen mannen doen dat niet het gen voor de ziekte van Fabry doorgeven aan ieder van hun zonen, omdat zonen per definitie het Y-chromosoom van hun vader ontvangen en de ziekte van Fabry niet van hun vader kunnen erven.

Wanneer een vrouw met het Fabry-gen een kind heeft, is de kans 50:50 dat ze haar normale X-chromosoom aan het kind doorgeeft. Er is ook een kans van 50 procent dat elke dochter en elke zoon van een vrouw met het Fabry-gen het aangetaste X-chromosoom zal erven en het Fabry-gen zal hebben. Men denkt dat de ziekte van Fabry ongeveer één op 40.000-60.000 mannen treft, terwijl bij vrouwen de prevalentie onbekend is.

Diagnose

Omdat de ziekte van Fabry zeldzaam is, begint de diagnose met het vermoeden dat een persoon eraan lijdt. Symptomen zoals zenuwpijn, hitte-intolerantie, verminderd vermogen om te zweten, diarree, buikpijn, donkere huidvlekken en schuimende urine kunnen wijzen op de ziekte van Fabry.

Vertroebeling van het hoornvlies van het oog, zwelling of oedeem en abnormale hartbevindingen kunnen ook aanwijzingen zijn. Een geschiedenis van hartaandoeningen of beroertes, in de context van de ziekte van Fabry, kan ook een overweging zijn bij diegenen die later in het leven worden gediagnosticeerd.

Vervolgens wordt de diagnose bevestigd met behulp van een verscheidenheid aan tests, mogelijk met inbegrip van enzymtests en moleculaire of genetische testen.In het geval van mensen met een familiegeschiedenis die wijzen op de ziekte van Fabry, kunnen onverklaarde gastro-intestinale symptomen, pijn in de ledematen, nieraandoeningen, beroerte of hartaandoeningen bij een of meer gezinsleden, die het hele gezin screenen, nuttig zijn.

Enzymtesten

• Bij mannen die verdacht worden van de ziekte van Fabry, kan bloed worden afgenomen om het niveau van alfa-Gal A-enzymactiviteit in witte bloedcellen of leukocyten te bepalen.
• Bij patiënten met een type van de ziekte van Fabry die meestal het hart of de cardiale variant van de ziekte van Fabry omvat, is de activiteit van leukocyten alfa-Gal A gewoonlijk laag maar detecteerbaar, terwijl bij patiënten met de klassieke ziekte van Fabry de enzymactiviteit niet waarneembaar is.
• Deze enzymtest zal ongeveer 50 procent van de gevallen van de ziekte van Fabry niet detecteren bij vrouwen die slechts één kopie van het gemuteerde gen hebben en mogelijk geen gevallen detecteren bij mannen met varianten van de ziekte van Fabry. Genetisch testen wordt daarom aanbevolen bij vrouwen, Fabry-variant mannen en in verschillende andere klinische scenario's.

Genetische test

• Analyse van het alpha-Gal A-gen voor mutaties wordt uitgevoerd om de diagnose van de ziekte van Fabry bij zowel mannen als vrouwen te bevestigen.
• Routine genetische analyse kan een mutatie of sequentievariant detecteren in meer dan 97 procent van de mannen en vrouwen met abnormale alfa-Gal A-activiteit.
• Tot op heden zijn honderden verschillende mutaties in het alfa-Gal A-gen gevonden.

biopsie

• Biopsie vanuit het hart is over het algemeen niet vereist bij mensen met hartproblemen die verband houden met de ziekte van Fabry. Dit kan echter soms worden gedaan als er problemen zijn met de linker hartkamer en de diagnose onbekend is. In deze gevallen zouden pathologen op zoek gaan naar tekenen van glycosfingolipidenafzetting op cellulair niveau.
• In sommige gevallen kunnen andere weefsels worden gebiolo- geerd, zoals de huid of nieren.

In beeld brengen

• Soms wordt een MRI van de hersenen uitgevoerd, vooral voor mensen die aandacht kregen voor de ziekte van Fabry vanwege problemen met hun zenuwstelsel. In deze gevallen kan de MRI tekenen van een oude beroerte of andere afwijkingen vertonen.

Behandeling

Enzymvervangingstherapie

Alfa-galactosidase A (alfa-Gal A) is het enzym dat deficiënt is aan patiënten met de ziekte van Fabry en de behandeling van patiënten met de ziekte betreft voornamelijk het vervangen van dit ontbrekende of deficiënte enzym.

Mannen met de klassieke ziekte van Fabry krijgen vaak een enzymvervangende therapie die begint in de kinderjaren of zodra ze worden gediagnosticeerd, zelfs als de symptomen nog niet zijn begonnen.

Vrouwelijke dragers en mannen met atypische ziekte van Fabry, of de later optredende typen van de ziekte van Fabry, voor wie een solide niveau van enzymactiviteit behouden blijft, kunnen baat hebben bij enzymvervanging als de ziekte van Fabry klinisch begint te vormen, dat wil zeggen, als gereduceerd enzym activiteit heeft invloed op het hart, de nieren of het zenuwstelsel. Hedendaagse richtlijnen stellen dat enzymvervanging moet worden overwogen en is geschikt wanneer eenmaal bewijs voor letsel aan de nieren, het hart of het centrale zenuwstelsel is toegeschreven aan de ziekte van Fabry, zelfs bij afwezigheid van andere typische Fabry-symptomen.

Er zijn twee verschillende producten beschikbaar voor enzymvervanging en beide lijken even goed te werken, hoewel ze niet in de studies naast elkaar zijn vergeleken: agalsidase alfa (Replagal) en agalsidase beta (Fabrazyme), intraveneuze geneesmiddelen die elke dag moeten worden toegediend twee weken.

Pediatrische richtlijnen noemen het belang van vroege enzymvervangingstherapie bij kinderen met de ziekte van Fabry, en benadrukken dat een dergelijke behandeling moet worden overwogen bij mannen met de klassieke ziekte van Fabry vóór de volwassenheid, zelfs als ze geen symptomen vertonen.

Andere behandelingen

Mensen met de ziekte van Fabry worden behandeld voor problemen met hun nieren, hart en zenuwstelsel, evenals andere complicaties van door de ziekte van Fabry veroorzaakt letsel aan de weefsels.

Van een nieuwere drug genaamd migalastat (Galafold) is aangetoond dat het sommige aspecten van het beloop van de ziekte van Fabry helpt bij een subgroep van patiënten met "geschikte" mutaties. Het medicijn werkt door het lichaam zijn eigen disfunctionele alfa-Gal A-enzym te stabiliseren, waardoor het zijn weg naar het lysosoom vindt en meer normaal werkt bij patiënten met geschikte mutaties. Galafold is het eerste orale medicijn waarvan is aangetoond dat het nuttig is bij sommige mensen met de ziekte van Fabry en vanaf 10 augustus 2018 heeft de FDA eindelijk Galafold goedgekeurd voor geschikte patiënten met de ziekte van Fabry. Er is een test die bepaalt of het defecte enzym van een persoon al dan niet kan worden geholpen door Galafold.

Een woord van heel goed

Het is belangrijk om te weten dat de ziekte van Fabry zeer zeldzaam is, maar deze wordt ook vaak verkeerd gediagnosticeerd, gezien het brede scala aan niet-specifieke tekenen en symptomen. Omdat de ziekte van Fabry zo zeldzaam is, denken artsen er misschien niet meteen aan in de dagelijkse praktijk.

Er is een oud gezegde in de trant van het volgende: als je hoefslagen hoort, denk aan paarden, niet aan zebra's. Een zebra, in Amerikaans medisch jargon, verwijst naar het maken van een exotische diagnose wanneer een eenvoudige, meer algemene diagnose ook past. Bij patiënten met de ziekte van Fabry is het daarom niet verrassend dat een eerste verkeerde diagnose of twee met een andere aandoening gebruikelijk is. Een groot aantal aanvankelijk overwogen diagnoses bij patiënten met de ziekte van Fabry is gemeld in onderzoeken over het onderwerp.

Heeft deze pagina je geholpen? Bedankt voor uw feedback! Wat zijn jouw zorgen? Artikel Bronnen

• Hopkin RJ, Jefferies JL, Laney DA, et al. Het management en de behandeling van kinderen met de ziekte van Fabry: een perspectief vanuit de Verenigde Staten. Mol Genet Metab. 2016; 117:104–113.
• Ortiz A, Germain DP, Desnick RJ, et al. Herziening van de ziekte van Fabry: aanbevelingen voor het beheer en de behandeling van volwassen patiënten. Mol Genet Metab. 2018;123(4):416-427.
• Schiffmann R, Fuller M, Clarke LA, et al.Is het de ziekte van Fabry? Genet Med. 2016;18(12):1181-1185.