De rol van BRCA-mutaties bij algemene overleving van kanker

Veel mensen zijn bezorgd geworden over 'genetische' of erfelijke borstkanker. We weten dat BRCA-mutaties uw risico op het ontwikkelen van borstkanker aanzienlijk kunnen verhogen. Maar voor degenen die do Krijg borstkanker, hoe is overleving te vergelijken met degenen die borstkanker ontwikkelen maar deze genmutaties niet hebben? We hebben nu verschillende onderzoeken die deze vraag hebben bekeken.

Zeker, het is angstaanjagend om te leren dat je een van deze mutaties bij je hebt. Als je een BRCA-mutatie hebt, kan dit veel extra tests, hartverscheurende besluitvorming en slopende behandelingen betekenen als kanker zich zou ontwikkelen. Maar nieuw onderzoek naar langetermijn-overleving met deze mutaties kan sommige van uw angsten verminderen.

Het is echter noodzakelijk om deze onderzoeken in hun geheel te bekijken. Sommige studies hebben alleen gekeken naar jonge vrouwen. Anderen hebben gekeken naar verschillende tijdsintervallen bij het evalueren van overleving. En toch hebben anderen geëvalueerd welke behandelingen de overleving het meest zouden kunnen verbeteren voor vrouwen met BRCA-mutaties.

Laten we beginnen met het bekijken van BRCA-mutaties, waarom ze belangrijk zijn bij de ontwikkeling van borstkanker, en hoe deze kankers kunnen verschillen van niet-erfelijke borstkankers, en dan praten over wat we hebben geleerd van een overlevingsstandpunt.

BRCA-mutaties: definitie en functie van BRCA-genen

We weten dat kanker zich meestal ontwikkelt nadat een reeks DNA-genmutaties heeft plaatsgevonden. Onze genen zijn als een blauwdruk die het ontwerp draagt ​​voor eiwitten die in ons lichaam zijn gemaakt. De instructies die op genen worden overgedragen, bevatten de richtlijnen voor het maken van eiwitten, variërend van de enzymen die ons voedsel afbreken, tot de eiwitten die werken om ons vrij te houden van kanker.

De term mutatie verwijst naar elk type schade aan DNA dat de samenstelling ervan verandert. Ons DNA bestaat uit 46 chromosomen, 23 van onze moeders en 23 van onze vaders. Genen zijn op hun beurt delen van chromosomen die de richtlijnen voor de productie van specifieke eiwitten dragen. Deze richtingen zijn opgebouwd als een reeks letters (basenparen) die als een code werken.

Als de letters (basen) in een gen worden verwisseld, kunnen de richtingen onnauwkeurig zijn en dus een blauwdruk zijn voor een abnormaal eiwit. Soms worden basen toegevoegd (toevoegingen), soms worden ze verwijderd (deletiemutaties) en soms worden ze herschikt. (Er zijn ook andere wijzigingen die ook kunnen optreden). Wat gebeurt er nadat een mutatie is geërfd of verworven tijdens de volwassenheid, hangt af van de functie van het specifieke gen.

BRCA-genen zijn tumorsuppressorgenen. Ze coderen voor eiwitten die de groei van tumoren zoals borstkanker en eierstokkanker onderdrukken. Specifiek coderen BRCA-genen voor eiwitten die verantwoordelijk zijn voor het repareren van schade aan DNA in onze cellen (ze repareren breuken in dubbelstrengig DNA).

Elk van onze cellen bevat twee BRCA-genen, één kopie van onze moeder en één kopie van onze vader. BRCA-genen zijn autosomaal recessief, wat betekent dat beide kopieën van het gen moeten worden gemuteerd om een ​​kanker gerelateerd aan de genmutatie te ontwikkelen. Aangezien de meeste mensen slechts één gemuteerd gen erven (dit is geschreven als BRCA1 / 2), verhoogt het hebben van een BRCA-mutatie uw risico op kanker (heeft een genetische aanleg voor kanker), maar dat betekent niet dat u kanker zult krijgen. Om kanker te laten beginnen, moet de andere kopie van het gen worden gemuteerd. Deze tweede mutatie wordt meestal verkregen (van DNA-schade door de omgeving, levensstijlkeuzes of het normale metabolisme van cellen).

Het kan vreselijk verwarrend zijn als we het hebben over deze verschillende soorten mutaties, hoewel het verklaart waarom niet iedereen met een BRCA-mutatie kanker zal krijgen. De twee mutaties die leiden tot borstkanker bij de meerderheid van de vrouwen die BRCA + zijn en borstkanker ontwikkelen, omvatten een kiemlijnmutatie en een verworven mutatie.

• Kiemlijn- of erfelijke mutaties (dit omvat de BRCA-mutaties zoals hier besproken) worden doorgegeven van een moeder of vader naar een kind bij de conceptie.
• Somatische of verworven mutaties (mutaties die optreden als gevolg van DNA-schade gerelateerd aan het milieu, leefstijlfactoren of zelfs normale metabolische processen in cellen) komen op elk moment tijdens het leven van een persoon voor.

(Er zijn ook kankergerelateerde genen die oncogenen worden genoemd en die op een autosomaal dominante manier worden overgeërfd, zodat slechts één kopie van een gemuteerd gen nodig is om de groei van kanker te stimuleren, maar dit valt buiten het bestek van dit artikel).

BRCA-mutaties begrijpen

Wanneer we het hebben over het risico van BRCA-mutaties, is het belangrijk erop te wijzen dat we het niet hebben over één specifieke verandering in DNA. Eerder zijn er honderden verschillende manieren waarop BRCA-genen kunnen worden gemuteerd. Zoals hierboven opgemerkt, kunnen deze genen een extra base (letter) hebben, een ontbrekende base, of de bases kunnen op de een of andere manier worden herschikt.

Er zijn enkele verschillen in kankerrisico tussen BRCA1- en BRCA2-mutaties, evenals het specifieke type mutatie dat in een gen aanwezig is. Het totale risico op borstkanker bij vrouwen zonder een BRCA-mutatie is ongeveer 12 procent.Voor degenen die een BRCA1-mutatie hebben, is het gemiddelde risico 55 tot 65 procent (en kan oplopen tot 87 procent). Voor degenen met een BRCA2-mutatie zal ongeveer 45 procent van de vrouwen op 70-jarige leeftijd borstkanker krijgen.

Eierstokkanker komt voor bij ongeveer 1,3 procent van de vrouwen in het algemeen. Voor mensen met BRCA1-mutaties wordt verwacht dat 39 procent eierstokkanker krijgt, terwijl 11 tot 17 procent van degenen met een BRCA2-mutatie de ziekte zullen ontwikkelen.

Er zijn ook andere kankers die kunnen worden geassocieerd met BRCA-mutaties, zoals prostaatkanker, alvleesklierkanker en zelfs longkanker.

Verschillen in borstkanker bij vrouwen met BRCA-mutaties

Er zijn enkele verschillen in borstkanker tussen vrouwen die BRCA-mutaties hebben en degenen die deze mutaties niet hebben. Dit is belangrijk omdat sommige van deze verschillen mogelijk verschillen in overleving verklaren.

BRCA-mutaties komen vaker voor bij jongere vrouwen die borstkanker ontwikkelen. Voor mensen onder de 40 jaar wordt gedacht dat meer dan 10 procent van de kankers geassocieerd zijn met BRCA-positief zijn. In tegenstelling, het aantal ligt dichter bij 5 procent bij oudere vrouwen met de ziekte.

Borstkankers bij vrouwen met BRCA-mutaties hebben meestal kankers met een hogere tumor. Tumorgraad is een maat voor de agressiviteit van de tumor.

Borstkankers bij vrouwen met BRCA-mutaties (vooral BRCA1-mutaties) zijn minder waarschijnlijk oestrogeenreceptor- of progesteronreceptorpositief. Ze zijn ook minder geneigd om HER2-positief te zijn. Hormoonreceptoren, evenals HER2, zijn receptoren op het oppervlak van borstkankercellen waaraan oestrogeen of groeifactoren binden om de loop van kanker te stimuleren.

Met andere woorden, "drievoudige negatieve" borstkankers komen vaker voor bij vrouwen met BRCA-mutaties. Over het algemeen zijn drievoudige negatieve borstkankers uitdagender om te behandelen, omdat noch hormonale therapieën, noch op HAAR gerichte middelen effectief zullen zijn.

Op een positieve noot, borstkanker bij vrouwen met BRCA-mutaties hebben de neiging om te reageren beter naar neoadjuvante chemotherapie (chemotherapie gegeven vóór de operatie) dan die zonder deze mutaties.

BRCA-mutaties versus niet-BRCA-familiale borstkanker (BRCAX)

Het is vaak verwarrend om te praten over BRCA-mutaties en erfelijke borstkanker. BRCA-mutaties zijn een oorzaak van erfelijke borstkanker maar niet alle erfelijke borstkankers zijn te wijten aan BRCA-mutaties. Over het algemeen zijn BRCA-mutaties verantwoordelijk voor 20 tot 25 procent van de erfelijke borstkanker en 5 tot 10 procent van alle borstkanker in het algemeen.

Erfelijke borstkankers die geen verband houden met BRCA-mutaties worden niet-BRCA-familiale borstkanker of BRCAX genoemd. Genmutaties die zijn gekoppeld aan borstkanker omvatten die in ATM CDH1, CHEK2, PALB2, PTKN, STK11 en TP53. Er wachten waarschijnlijk nog veel meer op ontdekking, maar het onderzoek bevindt zich nog in een vroeg stadium.

Overleven met en zonder een BRCA-mutatie (studie 2018)

Wanneer het gaat om overleven met BRCA-mutaties, is het belangrijk op te merken dat we het hebben over statistieken. We hebben informatie over hoe de "gemiddelde" persoon met de "gemiddelde" BRCA-mutatie kan doen en wat de uitkomst is. Maar aangezien er veel specifieke variaties in deze mutaties zijn en mensen verschillende manieren kiezen om hun kanker te beheren, voorspellen statistieken niet noodzakelijk de uitkomsten van individuele mensen. Mensen zijn geen statistieken.

Een studie uit 2018 gepubliceerd in Lancet Oncology is de grootste studie om overleving van borstkanker te vergelijken bij mensen met BRCA-mutaties ten opzichte van mensen met sporadische borstkanker. bij overleving met borstkanker gerelateerd aan BRCA-mutaties.

De groep vrouwen van 40 jaar en jonger werd gedurende 10 jaar gevolgd, waarbij de overleving na één, vijf en tien jaar na de diagnose werd geëvalueerd. Na 10 jaar waren de overlevingspercentages voor degenen die BRCA-positief waren en BRCA-negatief hetzelfde. In feite hadden degenen met BRCA-mutaties en drievoudige negatieve borstkanker in de eerste paar jaar enigszins betere resultaten dan degenen met een sporadische triple-negatieve ziekte. Degenen die BRCA-mutaties hadden, hadden meer kans op een dubbele borstamputatie, maar er was geen verschil tussen overlevenden tussen wie een borstamputatie of een lumpectomie met bestraling had.

Beperkingen en vergelijking met andere BRCA-overlevingsstudies

De hierboven genoemde studie uit 2018 was bemoedigend, maar had enkele belangrijke beperkingen bij het kijken naar overleving met BRCA-gemuteerde borstkankers.

Leeftijd: De studie keek alleen naar vrouwen onder de 40 jaar en er zijn enkele belangrijke verschillen tussen jonge vrouwen met borstkanker en oudere vrouwen met de ziekte. We weten niet of deze resultaten hetzelfde zouden zijn als oudere vrouwen zouden worden vergeleken.

Studieduur: Een probleem met de studie uit 2018 is dat het alleen vrouwen gedurende 10 jaar volgde. Vrouwen met BRCA-mutaties ontwikkelen veel vaker een tweede borstkanker in hun andere borst, wat een verschil zou kunnen maken na de studieperiode van 10 jaar.

Een langere studie die vrouwen met borstkanker in een vroeg stadium (stadium 1 en 2) en BRCA1- en BRCA2-mutaties 20 jaar volgde deed een verhoogde overleving laten zien bij vrouwen met een bilaterale borstamputatie (verwijdering van de niet-kwaadaardige borst ook). In feite halveerde het hebben van een dubbele borstamputatie het risico op overlijden voor deze vrouwen in de periode tussen 10 en 20 jaar na hun eerste diagnose.

De meerderheid van de sterfgevallen in die periode bevonden zich onder mensen die een tweede primaire borstkanker ontwikkelden in hun andere (contralaterale) borst. De gemiddelde tijdspanne tussen de ontwikkeling van de eerste borstkanker en de tweede (niet-gerelateerde) borstkanker was 5,7 jaar. Deze studie versterkte de gedachte dat voor het evalueren van de beste behandelingsopties langere termijnstudies nodig kunnen zijn.

Type operatie: Het type operatie dat een vrouw met een BRCA-mutatie ondergaat, zoals opgemerkt in de langere studie hierboven, kan een verschil maken. In de studie van 2018 was er geen verschil in overleving tussen mensen met een lumpectomie of patiënten met een mastectomie of dubbele borstamputatie. Dit kan anders zijn als de vrouwen langer dan 10 jaar worden gevolgd. Omdat van veel van deze vrouwen verwacht mag worden dat ze enkele decennia leven, is dit belangrijk om op te merken.

Andere behandelingen kunnen ook de overleving beïnvloeden. Een studie uit 2013 toonde ook aan dat de overleving vergelijkbaar was tussen BRCA-positieve en BRCA-negatieve vrouwen na 10 jaar. Die studie vond echter dat voor vrouwen met BRCA1-mutaties en vroege borstkanker, het verwijderen van de eierstokken en eileiders (oöforectomie) de overleving verbeterde. Andere studies hebben ook deze verbetering in overleving met oöforectomie opgemerkt.

Mutatie testen: Zoals eerder opgemerkt, staat het testen van genmutaties nog in de kinderschoenen. Er konden onjuiste resultaten in het onderzoek zijn geweest omdat verschillende testmethoden werden gebruikt.

Andere risicofactoren: Eén onderzoek waaruit bleek dat de overlevingspercentages voor borstkanker juist hoger waren bij degenen met BRCA-mutaties, maar er waren enkele uitzonderingen. Vrouwen met een Ashkenazische joodse achtergrond en mensen met uitgezaaide borstkanker hadden een lagere overlevingskans als BRCA positief was.

Previvors: Het 2018-onderzoek is genoemd met betrekking tot patiënten zonder borstkanker. Het is belangrijk op te merken dat het doel van de studie was om te kijken naar overleving bij vrouwen die al had borstkanker en een BRCA-mutatie. In deze studie werd niet gekeken naar "previvors", de term die wordt gebruikt om vrouwen te beschrijven met BRCA-mutaties die een verhoogd risico lopen, maar borstkanker nog niet hebben gehad.

Een woord van heel goed

Veel mensen hebben gevraagd of degenen met een BRCA-mutatie verschillen in overleving hebben van mensen met niet-erfelijke borstkanker. Een studie uit 2018 was op sommige manieren geruststellend, maar een langere duur van de evaluatie is nodig om echt te weten of er verschillen zijn en om de meest effectieve behandelingsopties te bepalen voor vrouwen met BRCA-positieve borstkanker. Natuurlijk zijn er veel factoren die verder gaan dan overleven en die moeten worden geëvalueerd als je naar behandelingen kijkt.

Als we naar deze onderzoeken kijken, is het duidelijk dat we veel te leren hebben over erfelijke borstkanker. In feite weten we nog steeds weinig van niet-BRCA-gerelateerde genmutaties en het risico op borstkanker.

Als je de diagnose borstkanker hebt, neem dan de tijd om je kanker te onderzoeken. Omdat de geneeskunde zo snel verandert, is het belangrijk dat iedereen zijn eigen advocaat is in zijn kankerzorg. Elke vrouw is anders en de beste behandelingen voor de ene vrouw zijn misschien niet hetzelfde voor de andere. Het is belangrijk dat elke vrouw met de ziekte behandelingen kiest die het beste bij haar passen en haar eigen wensen honoreert.