Niet-BRCA genmutaties die het risico op borstkanker verhogen

Naast de vaak gesproken over BRCA-genmutaties, zijn er een aanzienlijk aantal anders erfelijke genmutaties die het risico op het ontwikkelen van borstkanker verhogen.In feite wordt gedacht dat mutaties in meer dan 72 genen bijdragen aan het risico, en het aantal niet-BRCA-genmutaties dat het risico op borstkanker verhoogt, zal naar verwachting toenemen naarmate onze kennis van de genetica van kanker toeneemt.

Naast BRCA1- en BRCA2-genmutaties omvatten sommige hiervan mutaties in ATM, PALB2, PTEN, CDH1, CHEK2, TP53, STK11, PMS2 en meer. Laten we eens kijken naar hoe belangrijk deze niet-BRCA1 / BRCA2-mutaties zijn bij familiale borstkanker en enkele kenmerken van die vaker gevonden.

Erfelijke borstkanker

Er wordt momenteel gedacht dat 5 procent tot 10 procent van de borstkankers genetisch of familiaal is (hoewel dit aantal kan veranderen als we meer te weten komen), maar niet al deze kankers zijn het gevolg van BRCA-mutaties.

Hooguit 29% (en waarschijnlijk veel minder) erfelijke borstkankers testen positief voor BRCA1- of BRCA2-genmutaties en veel mensen zijn bezig met het testen van de andere bekende genetische veranderingen.

Omdat de wetenschap achter erfelijke kanker erg angstig is, om van verwarrend en onvolledig te spreken, is het nuttig om te beginnen met praten over de biologie van genmutaties, en hoe deze veranderingen in DNA een rol spelen bij de ontwikkeling van kanker.

Inherited vs. Acquired Gene Mutations

Wanneer het over mutaties gaat, is het belangrijk om onderscheid te maken tussen erfelijke en verworven genmutaties.

Verworven of somatische genmutaties hebben de afgelopen jaren veel aandacht gekregen, omdat deze mutaties veranderingen veroorzaken die de groei van kanker stimuleren. Gerichte therapieën, geneesmiddelen die zich richten op specifieke paden die verband houden met deze veranderingen, hebben de behandeling van sommige kankers zoals longkanker aanzienlijk verbeterd.

Verworven mutaties zijn echter niet aanwezig vanaf de geboorte, maar worden steeds na de geboorte gevormd in het proces waarbij een cel een kankercel wordt. Deze mutaties hebben alleen effect op sommige cellen in het lichaam. Ze worden niet geërfd van een ouder, maar eerder "verkregen" omdat het DNA in cellen wordt blootgesteld aan schade door de omgeving of als een gevolg van de normale metabolische processen van het lichaam.

Overerfde of kiemlijnmutaties daarentegen zijn genetische veranderingen waarmee mensen worden geboren en die door een of beide ouders worden doorgegeven. Deze mutaties zijn van invloed op alle cellen van het lichaam. Het zijn deze overgeërfde mutaties (en andere genetische veranderingen) die de kans kunnen vergroten dat een persoon kanker zal ontwikkelen en rekening houden met wat bekend staat als erfelijke of familiale borstkanker.

Een familiegeschiedenis begrijpen met borstkanker

Hoe verhogen erfelijke genmutaties het risico op kanker?

Veel mensen vragen zich af hoe een abnormaal gen of een combinatie van genen tot borstkanker zou kunnen leiden, en een korte bespreking van de biologie helpt bij het begrijpen van veel van de vragen, zoals waarom niet iedereen met deze mutaties kanker ontwikkelt.

Ons DNA is een blauwdruk of code die wordt gebruikt om eiwitten te maken. Wanneer de kaart of code verkeerd is (zoals de "letters" in een bepaald gen), geeft dit de verkeerde aanwijzingen voor het synthetiseren van een eiwit. Het abnormale eiwit kan dan zijn gebruikelijke taak niet uitvoeren. Niet alle genmutaties verhogen het risico op kanker, en in feite doen de meeste dat niet. Mutaties in genen die verantwoordelijk zijn voor de groei en deling van cellen, of "driver-mutaties" zijn de oorzaken van de groei van kankers. Er zijn twee hoofdtypen genen die, wanneer ze gemuteerd zijn, kunnen leiden tot ongecontroleerde groei die bekend staat als kanker: oncogenen en tumorsuppressorgenen.

Verschillende van de genen die geassocieerd zijn met een hoger risico op borstkanker zijn tumorsuppressorgenen. Deze genen coderen voor eiwitten die functioneren om beschadiging van DNA in cellen te herstellen (beschadiging door toxines in de omgeving of de normale metabolische processen in cellen), dienen om cellen te verwijderen die niet kunnen worden gerepareerd, of reguleren groei op andere manieren. De genen BRCA1 en BRCA2 zijn tumorsuppressorgenen.

Veel van deze genen zijn autosomaal recessief, wat betekent dat elke persoon één kopie van het gen van elke ouder erft, en beide exemplaren moeten worden gemuteerd om het kankerrisico te vergroten. Simplistisch gezien betekent dit dat een combinatie van genetische en omgevingsfactoren (een verworven mutatie in het andere gen) samen moet optreden om kanker te ontwikkelen. Daaraan toegevoegd, moeten meestal meerdere mutaties optreden om een ​​cel kankercel te laten worden.

Wat het betekent om een ​​genetische aanleg voor kanker te hebben

Gene Penetrance

Niet alle genmutaties of genetische veranderingen verhogen het risico op borstkanker in dezelfde mate, en dit is een belangrijk concept voor iedereen die genetisch onderzoek overweegt, vooral omdat veel mensen hebben gehoord van het zeer hoge risico van BRCA-mutaties. Gene penetrantie wordt gedefinieerd als het percentage mensen met een mutatie die de aandoening zullen ervaren (in dit geval, borstkanker ontwikkelen).

Voor sommige mutaties is het risico op borstkanker zeer hoog. Voor anderen kan het risico met slechts een factor 1,5 worden verhoogd. Dit is belangrijk om te begrijpen wanneer u spreekt over mogelijke preventieve opties.

epigenetica

Een ander belangrijk concept dat belangrijk is voor het begrijpen van genetica en kanker, hoewel te complex om hier in detail te onderzoeken, is dat van de epigenetica. We hebben geleerd dat veranderingen in DNA die geen veranderingen in de basenparen (nucleotiden) of de "letters" die coderen voor een eiwit, mogelijk net zo belangrijk zijn bij de ontwikkeling van kanker. Met andere woorden, in plaats van structurele veranderingen in de ruggengraat van DNA, kunnen er moleculaire veranderingen zijn die de manier waarop het bericht wordt gelezen of uitgedrukt, veranderen.

Niet-BRCA genmutaties

BRCA-genmutaties zijn de meest bekende genetische afwijking geassocieerd met borstkanker, maar het is duidelijk dat er vrouwen zijn die vatbaar zijn voor borstkanker op basis van hun familiegeschiedenis, die negatief testen.

Een onderzoek uit 2017 wees uit dat BRCA-mutaties slechts 9 procent tot 29 procent van de erfelijke borstkankers vertegenwoordigden. Zelfs toen er werd getest op nog eens 20 tot 40 bekende mutaties, testte slechts 4 procent tot 11 procent van de vrouwen positief. Met andere woorden, 64 procent tot 86 procent van de vrouwen waarvan wordt vermoed dat ze erfelijke borstkanker hebben, is negatief getest op zowel BRCA-mutaties als 20 tot 40 andere.

Niet-BRCA1 / BRCA2 Familiale borstkanker

Onze kennis over genmutaties die het risico op borstkanker verhogen, is nog onvolledig, maar we weten nu dat er ten minste 72 genmutaties zijn gekoppeld aan erfelijke borstkanker. Deze mutaties (en andere nog niet ontdekt) worden verondersteld verantwoordelijk te zijn voor de 70 tot 90 procent van de erfelijke borstkankers die negatief testen op BRCA-genmutaties. Het acroniem BRCAX is bedacht om deze andere mutaties te beschrijven, wat staat voor niet-BRCA1 BRCA2-gerelateerde familiale borstkanker.

72 Genetische mutaties gekoppeld aan erfelijke borstkanker

De genetische afwijkingen hieronder verschillen in hun frequentie, de hoeveelheid geassocieerd risico, het type borstkanker waarmee ze zijn verbonden en andere kankers die geassocieerd zijn met de mutaties.

De meeste van deze borstkankers lijken qua kenmerken (zoals kankertype, oestrogeenreceptorstatus en HER2-status) op niet-erfelijke of sporadische borstkanker, maar er zijn uitzonderingen. Sommige mutaties zijn bijvoorbeeld sterker geassocieerd met triple-negatieve borstkanker, inclusief mutaties in BARD1, BRCA1, BRCA2, PALB2, en RAD51D.

Variabiliteit binnen mutaties

Niet alle mensen met de volgende genmutaties zijn hetzelfde. Over het algemeen kunnen er honderden manieren zijn waarop deze genen worden gemuteerd. In sommige gevallen zal het gen eiwitten produceren die de tumorgroei onderdrukken, maar de eiwitten zullen niet zo goed werken als het normale eiwit. Bij andere mutaties kan het eiwit helemaal niet worden geproduceerd.

BRCA (een korte recensie voor vergelijking)

BRCA 1-genmutaties en BRCA2-genmutaties zijn beide geassocieerd met een verhoogd risico op het ontwikkelen van borstkanker, evenals sommige andere vormen van kanker, hoewel de twee enigszins verschillen in dat risico.

Gemiddeld zal 72 procent van de vrouwen met BRCA1-mutaties en 69 procent met gemuteerde BRCA2-genen borstkanker krijgen op de leeftijd van 80.

Bovendien kunnen de borstkankers die geassocieerd zijn met deze mutaties verschillen. Borstkankers bij vrouwen die BRCA1-mutaties hebben, zijn eerder drievoudig negatief. Ongeveer 75 procent is oestrogeenreceptor negatief en ze zijn ook minder waarschijnlijk HER2-positief. Ze hebben ook meer kans op een hogere tumorgraad. Borstkankers bij vrouwen met BRCA2-mutaties zijn daarentegen vergelijkbaar met kankers bij vrouwen die geen BRCA-genmutatiedragers zijn.

ATM-gen (ATM Serine / Threonine Kinase)

Het ATM-gen codeert voor eiwitten die helpen de groeisnelheid van cellen te regelen. Ze helpen ook bij de reparatie van beschadigde cellen (cellen die DNA-schade hebben opgelopen door toxines) door enzymen te activeren die deze schade herstellen.

Degenen die twee kopieën van het gemuteerde gen hebben, hebben een zeldzaam autosomaal recessief syndroom dat bekend staat als ataxia-telangiectasia. Met ataxia-telangiectasia verhogen de defecte eiwitten niet alleen het risico op kanker, maar ook dat sommige cellen in de hersenen te snel afsterven, resulterend in een progressieve neurodegeneratieve aandoening.

Mensen met slechts één gemuteerd exemplaar van het gen (ongeveer 1 procent van de bevolking) hebben een kans van 20 tot 60 procent op de levensduur van borstkanker.

Mensen die deze mutatie hebben, worden verondersteld al op vroege leeftijd vatbaar te zijn voor borstkanker, en ook voor de ontwikkeling van bilaterale borstkanker.

Borstkankerscreening met borst-MRI's wordt aanbevolen vanaf de leeftijd van 40 jaar, en vrouwen kunnen preventieve mastectomieën overwegen. Mensen met één gemuteerd ATM-gen lijken ook vatbaar te zijn voor schildklier- en pancreaskanker en zijn gevoeliger voor straling.

PALB2

Mutaties in het PALB2-gen zijn ook een belangrijke oorzaak van erfelijke borstkanker. Het gen PALB2 codeert voor een eiwit dat in combinatie met het BRCA2-eiwit werkt om beschadigd DNA in cellen te repareren. Over het algemeen is het lifetime-risico van borstkanker met een PALB2-mutatie tot 58 procent, hoewel dit per leeftijd kan variëren. Het risico is 8 keer tot 9 maal het gemiddelde voor vrouwen jonger dan 40, maar ongeveer 5 maal het gemiddelde voor vrouwen ouder dan 60 jaar.

Onder degenen die één exemplaar van het gen dragen, zal 14 procent borstkanker ontwikkelen op 50-jarige leeftijd en 35 procent op 70-jarige leeftijd (minder dan met BRCA-mutaties).

Mensen met een PALB2-mutatie en borstkanker ontwikkelen, lopen mogelijk een hoger risico om aan de ziekte te overlijden.

Mensen die 2 kopieën van het gemuteerde PALB2-gen erven, hebben een type Fanconi-anemie die wordt gekenmerkt door zeer lage aantallen rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes.

CHEK2

Het CHEK2-gen codeert voor een eiwit dat wordt geactiveerd wanneer schade aan DNA optreedt. Het activeert ook andere genen die betrokken zijn bij celherstel.

De levensbedreigende risico's voor dragers van CHEK2-afknotmutaties zijn 20 procent voor een vrouw zonder beïnvloed familielid, 28 procent voor een vrouw met een tweedegraads relatieve aandoening, 34 procent voor een vrouw met één eerstegraads familielid en 44 procent voor een vrouw met zowel een relatieve verwonding in de eerste en tweede graad.

Voor zowel mannen als vrouwen verhoogt het gen ook het risico op darmkanker en non-Hodgkin-lymfoom.

CDH1

Mutaties in CDH1 veroorzaken een aandoening die bekend staat als erfelijk maagkanker syndroom.

Mensen die dit gen erven, lopen een leven lang risico op tot wel 80 procent voor het ontwikkelen van maagkanker, en tot 52 procent voor het ontwikkelen van lobulaire borstkanker.

Het gen codeert voor een eiwit (epitheliaal cadherine) dat cellen helpt bij elkaar te blijven (een van de verschillen tussen kankercellen en normale cellen is dat kankercellen deze hechtingschemicaliën missen waardoor ze blijven kleven). Kankers bij mensen die deze mutatie erven, hebben meer kans op metastasen.

PTEN

Mutaties in het PTEN-gen zijn een van de meer gebruikelijke tumorsuppressorgenmutaties. Het gen codeert voor eiwitten die de groei van cellen reguleren en helpt ook cellen bij elkaar te houden.

Mutaties in het gen lijken het risico te vergroten dat kankercellen afbreken van een tumor en uitzaaien. PTEN is geassocieerd met een syndroom genaamd PTEN hamartoma-tumorsyndroom evenals het Cowden-syndroom.

Vrouwen met een PTEN-mutatie lopen een leven lang het risico borstkanker te ontwikkelen tot 85 procent, en hebben ook een verhoogd risico op goedaardige borstveranderingen zoals fibrocystische ziekte, adenose en intraductale papillomatose.

De mutaties houden ook verband met een verhoogd risico op baarmoederkanker (en goedaardige vleesbomen), schildklierkanker, darmkanker, melanoom en prostaatkanker.

Niet-kanker gerelateerde symptomen omvatten grote kopgrootte (macrocefalie) en de neiging om goedaardige tumoren te vormen die bekend staan ​​als hamartomen.

STK11

Mutaties in STK11 zijn geassocieerd met een genetische aandoening die bekend staat als het Peutz-Jegher-syndroom. STK11 is een tumorsuppressorgen betrokken bij celgroei.

Naast een verhoogd risico op borstkanker (met een levenslang risico van maximaal 50 procent), heeft het syndroom een ​​verhoogd risico op vele vormen van kanker, waarvan sommige dikkedarmkanker, alvleesklierkanker, maagkanker, eierstokkanker, longkanker, baarmoederkanker, en meer.

Niet-kanker gerelateerde aandoeningen geassocieerd met de mutatie omvatten niet-kankerachtige poliepen in het spijsverteringskanaal en urinewegen, sproeten op het gezicht en de binnenkant van de mond, en meer. Borstkankerscreening wordt vaak aanbevolen voor vrouwen vanaf hun twintigste en vaak met MRI met of zonder mammogrammen.

TP53

Het TP53-gen codeert voor eiwitten die de groei van abnormale cellen stoppen.

Deze mutaties komen zeer vaak voor bij kanker, met verwierf mutaties in het p53-gen worden gevonden in ongeveer 50 procent van de kankers.

Erfelijke mutaties komen minder vaak voor en worden geassocieerd met aandoeningen die bekend staan ​​als Li-Fraumeni-syndroom of Li-Fraumeni-achtig syndroom (dat een lager risico op kanker heeft). De meerderheid van de mensen die de mutatie erven ontwikkelt op 60-jarige leeftijd kanker en heeft naast borstkanker de neiging om botkanker, bijnierkanker, pancreaskanker, darmkanker, leverkanker, hersentumoren, leukemie en meer te ontwikkelen. Het is niet ongewoon dat mensen met de mutatie meer dan één primaire kanker ontwikkelen.

Overgenomen mutaties in het p53-gen zouden ongeveer 1 procent van de gevallen van erfelijke borstkanker vertegenwoordigen. Borstkankers geassocieerd met de mutatie zijn vaak HER2-positief en hebben een hoge tumorgraad.

Lynch-syndroom

Lynch-syndroom of erfelijke niet-polyposis colorectale kanker is geassocieerd met mutaties in verschillende genen, waaronder PMS2, MLH1, MSH2, MSH6 en EPCAM.

Vooral PMS2 is in verband gebracht met het dubbele risico op borstkanker. Het gen functioneert als een tumorsuppressorgen, dat codeert voor een eiwit dat beschadigd DNA repareert.

Naast borstkanker hebben deze mutaties een hoog risico op kanker van de dikke darm, eierstok, baarmoeder, maag, lever, galblaas, dunne darm, nier en hersenen.

Andere mutaties

Er zijn verschillende andere genmutaties geassocieerd met een verhoogd risico op het ontwikkelen van borstkanker en er wordt verwacht dat er in de nabije toekomst meer zal worden ontdekt. Sommige hiervan omvatten:

• BRIP1
• BARD1
• MRE11A
• NBN
• RAD50
• RAD51C
• SEC23B
• BLM
• MUTYH

Borstkanker en genetische tests

Op dit moment is testen beschikbaar voor BRCA-genmutaties, evenals mutaties ATM, CDH1, CHEK2, MRE11A, MSH6, NBN, PALB2, PMS2, PTEN, RAD50, RAD51C, SEC23B en TP53, waarvan verwacht wordt dat dit gebied zal uitbreiden dramatisch in de nabije toekomst.

Het beschikbaar hebben van deze tests roept echter veel vragen op. Bijvoorbeeld, wie heeft er erfelijke borstkanker en wie moet worden getest? Wat moet je doen als je positief test op een van deze genen?

Idealiter zou het testen alleen gedaan moeten worden met de begeleiding en hulp van een geneticus. Daar zijn twee redenen voor.

Een daarvan is dat het verwoestend kan zijn om te leren dat je een mutatie bij je hebt die je risico kan vergroten, en de begeleiding van iemand die op de hoogte is van aanbevolen beheer en screening is van onschatbare waarde.

Zoals eerder opgemerkt, geven sommige mutaties een hoog risico en andere een veel lager risico. Sommige mutaties kunnen eerder in het leven van belang zijn (bijvoorbeeld in de 20), terwijl andere mogelijk geen vroege screening vereisen. Een genetisch adviseur kan u helpen meer te weten te komen over wat momenteel wordt aanbevolen met betrekking tot screening op uw specifieke mutatie, rekening houdend met eventuele andere risicofactoren die u mogelijk heeft.

De andere reden dat genetische counseling zo belangrijk is, is dat je een aanzienlijk risico hebt om borstkanker te krijgen, zelfs als je tests negatief zijn. Er is nog veel te leren, en een geneticus kan u helpen om naar uw familiegeschiedenis te kijken om te zien of u ondanks negatieve tests een hoog risico kunt dragen, en plan de screening dienovereenkomstig.

Genetisch testen voor borstkanker

Ondersteuning voor erfelijke borstkanker

Net zoals mensen bij wie de diagnose borstkanker is gesteld, ondersteuning nodig hebben, hebben degenen die genen dragen die het risico verhogen, steun nodig. Gelukkig zijn er organisaties die zich specifiek richten op het ondersteunen van mensen in deze situatie.

Eén organisatie, FORCE, een afkorting voor 'Facing Our Risk of Cancer Empowered', biedt een hulplijn, prikbord en informatie voor diegenen die met erfelijke kanker worden geconfronteerd.

Andere organisaties en ondersteuningsgemeenschappen zijn beschikbaar om mensen te helpen omgaan met de beslissingen met betrekking tot een diagnose van erfelijke borstkanker.

De term "previvor" is door FORCE bedacht om mensen te beschrijven die een aanleg voor borstkanker hebben overleefd. Als dit de situatie is waar je voor staat, ben je niet de enige en gebruik je de hashtag #previvor, dan kun je vele anderen vinden op Twitter en andere sociale media.

Een woord van heel goed

Het kan overweldigend zijn om meer te weten te komen over de vele verschillende genmutaties die het borstkankerrisico vergroten dan BRCA-mutaties, maar deze "andere" mutaties zijn van groot belang wetende dat BRCA-mutaties verantwoordelijk zijn voor een relatieve minderheid van familiale borstkankers. Tegelijkertijd staat de wetenschap met betrekking tot erfelijke borstkanker nog in de kinderschoenen en is er veel te leren. Als u zich zorgen maakt, heeft u misschien een mutatie of bent u erachter gekomen dat u het doet, is het nuttig om zoveel mogelijk te leren. Erfelijke kankerorganisaties zoals FORCE kunnen u niet alleen meer informatie geven, maar kunnen u ook helpen contact te leggen met anderen die een reis tegemoet gaan met soortgelijke vragen en zorgen.