Anacetrapib voor het verhogen van HDL-nieuwe hoop voor CETP-remmers?

Medio 2017 kondigde Merck gunstige resultaten aan met hun REVEAL-studie, een centrale uitkomststudie met hun onderzoeksgeneesmiddel anacetrapib. Anacetrapib is ontwikkeld om het HDL-cholesterol ("goede" cholesterol) -niveau te verhogen. Het persbericht van Merck vermeldde dat anacetrapib, als het aan de statinebehandeling werd toegevoegd, de incidentie van cardiovasculaire voorvallen significant verminderde bij patiënten met een verhoogd risico op hartaandoeningen.

De aankondiging was voor de meeste cardiologen een grote verrassing.

Waarom een ​​verrassing?

Anacetrapib is cholesterolesteroverdrachtseiwit (CETP) -remmer, een klasse geneesmiddelen die speciaal is ontwikkeld om de bloedspiegels van HDL-cholesterol sterk te verhogen. Omdat verhoogde HDL-cholesterolspiegels al lang in verband worden gebracht met verminderd cardiovasculair risico, dachten experts lang dat geneesmiddelen die CETP remden zeer nuttig zouden blijken te zijn bij mensen van wie het cardiovasculaire risico groot is.

Sinds de jaren negentig hebben verschillende farmaceutische bedrijven miljarden dollars uitgegeven aan het ontwikkelen en testen van verschillende CETP-remmers. Zowel cardiovasculaire experts als investeerders waren bijna unaniem van mening dat ten minste enkele CETP-remmers blockbusters zouden worden.

Zo is het niet gelukt. In feite waren de CETP-remmers al enkele jaren vóór de aankondiging van Merck 2017 universeel beschouwd als een van de duurste 'bustes' in de farmaceutische geschiedenis.

Zelfs met de voorlopige succesverklaring van Merck met anacetrapib, blijven veel deskundigen sceptisch dat de CETP-remmers in het algemeen, of anacetrapib in het bijzonder, een groot positief effect zullen hebben op het leven van mensen of op de winst van elk farmaceutisch bedrijf.

Een korte geschiedenis van CETP-remmers

Het remmen van het CETP-enzym werd een aantrekkelijk doelwit voor medicijnfabrikanten in de jaren negentig, toen werd geleerd dat knaagdieren die CETP missen hoge HDL-niveaus en resistentie tegen atherosclerose hadden.

Kort daarna (toen onderzoekers naar hen op zoek gingen) werden ook verschillende mensen geïdentificeerd die mutaties hadden in hun CETP-gen dat bleek te zijn geassocieerd met hoge HDL-niveaus en een sterk verminderd risico op coronaire hartziekte (CAD).

De implicatie lag voor de hand: ontwerp eenvoudig medicijnen die CETP remmen, en je verhoogt de HDL-waarden en daarmee de cardiovasculaire ziekte. Met grote inspanningen en met hoge kosten lanceerden verschillende farmaceutische bedrijven grote programma's om precies dat te doen. En tegen het midden van de jaren 2000, begonnen klinische tests met verschillende veelbelovende CETP-remmers, tot grote fanfare en het enthousiaste tellen van voorgebroede kippen.

Dus de verrassing was reëel toen, voor meer dan een decennium, de resultaten van klinische proeven met CETP-remmers (op zijn zachtst gezegd) teleurstellend waren.

Het eerste medicijn dat faalde was torcetrapib (Pfizer) in 2006. In het ILLUMINATE-onderzoek werden mensen uit een hoogrisicopopulatie willekeurig ingedeeld om ofwel torcetrapib ofwel placebo (samen met een statine) te krijgen. De CETP-remmer leek te doen wat iedereen wilde: de mensen die torcetrapib kregen, hadden 72 procent meer HDL-spiegels en 24 procent minder LDL-cholesterol - dus een grote vermindering van cardiovasculaire gebeurtenissen werd verwacht.

Het tegenovergestelde gebeurde echter. Tegen het einde van het onderzoek hadden mensen die naar torcetrapib waren gerandomiseerd, eigenlijk 25 procent toenemen bij cardiovasculaire gebeurtenissen en een toename van 58 procent in sterfgevallen. Pfizer verliet snel torcetrapib.

Experts toonden wijdverspreide, verbijsterde verbazing over dit negatieve resultaat. De verrassing veranderde in de daaropvolgende jaren, omdat andere CETP-remmers die in ontwikkeling waren, ook de resultaten niet verbeterden, ondanks het feit dat ze een zeer grote toename in HDL-cholesterol produceerden.

In 2012 stopte Hoffman-La Roche met de ontwikkeling van hun CETP-remmer dalcetrapib, toen een tussentijdse analyse van hun grote klinische proef geen klinisch voordeel liet zien.

En in 2015 stopte Eli Lilly hun ontwikkeling van evacetrapib, om dezelfde reden.

Tegen 2015 was bijna iedereen van mening dat het gebruik van CETP-remmers een doodlopende weg was geworden. Inderdaad overwoog Merck om hun REVEAL-proef met anacetrapib op dat moment te staken, maar uiteindelijk besloot ze door te gaan.

Tegen de tijd dat Merck zijn aankondiging van juni 2017 aankondigde, was het het schijnbare succes van een CETP-remmer, niet het falen ervan, die de verrassing bleek te zijn.

Hoe dan ook, niemand hoeft zich echt te verbazen

Als we goed zouden kijken naar wat er bekend is over HDL-lipoproteïnen en CETP, zouden de 'verrassende' uitkomsten die worden waargenomen met de verschillende CETP-remmers, niet zozeer een verrassing zijn.

Het blijkt dat de werking van het CETP-enzym erg complex is en het heeft verschillende effecten op niet alleen HDL-cholesterol, maar ook op LDL-cholesterol en op andere aspecten van lipidemetabolisme.Vanwege deze complexiteit, kan het echt niet voorspeld worden voorafgaand aan welk effect een reductie van het CETP-enzym zal hebben op klinische uitkomsten. De onderzoeksliteratuur levert eigenlijk genoeg bewijs dat CETP-remming de omstandigheden onder bepaalde omstandigheden zou kunnen verslechteren.

Bijvoorbeeld, terwijl (zoals we hebben opgemerkt) sommige mensen met een genetische reductie in CETP-activiteit hoge HDL-spiegels hebben en een verminderd risico op hart- en vaatziekten, blijkt dat anderen met een andere soort genetische reductie in CETP hoge HDL-niveaus hebben maar een nam toe risico op hartaandoeningen. Het CETP-enzym kan soms versnelde atherosclerose bevorderen en soms beschermen tegen, afhankelijk van iemands genetisch profiel, zijn metabolische toestand en waarschijnlijk ook op andere factoren.

Om dit te illustreren, lijken onderzoekers een deel van de mensen uit het ILLUMINATE-onderzoek te hebben geïdentificeerd die een bepaald genetisch profiel hadden, bij wie torcetrapib het cardiovasculaire risico verminderde (ondanks het feit dat dit medicijn de uitkomsten in de algehele populatie verergerde). Misschien zal het succesvolle gebruik van CETP-remmers de zorgvuldige selectie van patiënten vereisen, met behulp van genetische en / of metabolische profilering.

Het punt is dat het succes of falen van CETP-remming complex en multifactorieel is, en iedereen die beweert verrast te zijn door klinische uitkomsten met een van deze geneesmiddelen, begrijpt waarschijnlijk niet hoe ingewikkeld dit probleem blijkt te zijn.

Zal Anacetrapib een grote deal blijken te zijn?

In de REVEAL-studie werden meer dan 30.000 mensen met atherosclerotische vaatziekte gerandomiseerd om alleen anacetrapib plus hoge doses atorvastatine of atoravstatine te krijgen. Na vier jaar was er een vermindering van 9% van het cardiovasculaire risico bij degenen die anacetrapib kregen. Het resultaat gemeten in de REVEAL-studie was een samenstelling van de dood door CAD, een hartaanval en een vereiste voor revascularisatie van de coronaire slagader (dat wil zeggen, bypass-chirurgie en / of een stent). Er was echter geen afname van de algehele mortaliteit.

In een persbericht gaf Merck aan dat zij "zullen overwegen om te registreren" voor goedkeuring van geneesmiddelen bij de FDA. Deze schijnbare terughoudendheid is ongebruikelijk voor een persbericht van een farmaceutisch bedrijf dat een succesvolle klinische proef aankondigt. Het is waarschijnlijk een stilzwijgende erkenning dat de omvang van het voordeel van anacetrapib enigszins marginaal lijkt, althans in vergelijking met onbekende risico's van langdurige therapie met dit medicijn.

Anacetrapib wordt lange tijd in vetcellen opgeslagen en blijft dus lange tijd in het lichaam. Dit kan een grote zorg blijken te zijn als bijvoorbeeld zeldzame maar ernstige toxiciteit uiteindelijk wordt ontdekt. Deze factor is er een die het bedrijf zal moeten "overwegen" terwijl het besluit om verder te gaan.

Het lijkt dus twijfelachtig dat Merck grote dingen van dit medicijn verwacht, en het lijkt bijzonder onwaarschijnlijk dat anacetrapib eindelijk de blockbuster CETP-remmer zal worden die iedereen ooit had verwacht.

Op dit moment lijkt het waarschijnlijker dat anacetrapib mogelijk een nichemiddel wordt bij het beheersen van het cardiovasculaire risico.

Een woord van heel goed

De aankondiging van Merck van een succesvolle uitkomst in hun klinische fase met de CETP-remmer anacetrapib moet, hoewel bemoedigend, op dit moment oplettend worden beschouwd.

Gezien de teleurstellende geschiedenis van andere CETP-remmers, enkele van de eigenaardigheden van dit specifieke medicijn en het feit dat Merck zelf onbeslist lijkt over het medicijn, zouden we op dit moment niet te enthousiast moeten worden over anacetrapib als een belangrijke nieuwe manier om cardiovasculair risico te verminderen.