Voorspellen van respons op kanker Immuuntherapieën

Zou het niet geweldig zijn als artsen naar je kanker zouden kunnen kijken, naar de verschillende nieuwe therapieën die in opkomst zijn en een beslissing nemen over welke opties het meest kans van slagen hebben?

Hoewel oncologen in veel gevallen over goede hulpmiddelen en gegevens beschikken om verschillende behandelingen uit te zoeken en te vergelijken, kunnen nieuw opkomende therapieën soms moeilijk te voorspellen zijn, bij gebrek aan klinische ervaring.

Vooruitgang in kennis is afkomstig van klinische onderzoeken, waarbij patiënten ermee instemmen studies in te gaan nemen met onderzoekgeneesmiddelen die enige belofte hebben getoond; maar, zoals de term 'beproeving' impliceert, er is altijd een zekere mate van onzekerheid over hoe goed een medicijn zal presteren en wie er het meest baat bij zal hebben, dat wil zeggen, welke patiënt typen en welke subsets van kanker.

Wat is kankerimmunotherapie?

Immunotherapie door kanker is een behandeling waarbij bepaalde delen van het immuunsysteem van een individu betrokken zijn bij het bestrijden van de maligniteit. Een voorbeeld van immunotherapie is het gebruik van monoklonale antilichamen zoals rituximab en obinutuzumab. Monoklonale antilichamen zijn door de mens gemaakte antilichamen of eiwitten van het immuunsysteem. Deze antilichamen kunnen een zeer specifiek deel van een kankercel aanvallen in wat bekend staat als gerichte therapie.

Andere vormen van kankerimmuuntherapie omvatten immuuncontrolepersonen, die het immuunsysteem "uit remmen" om kankercellen te herkennen en aan te vallen.De wereld van immunotherapie tegen kanker is beslist niet beperkt tot de bovenstaande voorbeelden, en nieuwe ideeën voor het gebruik van het immuunsysteem van uw lichaam om de kankercellen te bestrijden, worden nog steeds ontwikkeld en getest.

Werkt Immunotherapie voor alle kankers?

Elke persoon is uniek en de kanker van elke persoon is uniek; niet iedereen reageert op dezelfde manier op dezelfde immunotherapie. Effectief meten van tevoren welke mensen het meest waarschijnlijk reageren op een immunotherapie zou vanuit verschillende hoeken voordelig zijn. Voor de patiënt kan het cruciale tijd besparen, wat zich zou kunnen vertalen in klinisch voordeel.

Met andere woorden, u zou uw tijd niet verspillen of bijwerkingen riskeren door iets te proberen dat waarschijnlijk een minimaal effect heeft wanneer er mogelijk een 'groter geweer' of effectievere therapie beschikbaar is. Maar hoe kan iemand dit soort dingen van tevoren weten? Eén verhaal over hoe oncologen en kankeronderzoekers dit gaan doen, begint met iets dat neoantigenen wordt genoemd.

Neoantigenen: Kanker's Achilles genezen?

Kankercellen kunnen stiekem zijn. Ze hebben vaak een aantal veranderingen in hun genen, waarvan sommige overeenkomen met hun vermogen om slechte dingen te doen die normale, gezonde cellen niet kunnen. Sommige van deze veranderingen resulteren in fysieke verschillen in of aan de buitenkant van de kankercellen die door het immuunsysteem kunnen worden opgespoord. Deze delen van kankercellen die het immuunsysteem als vreemd kan herkennen, worden "neoantigenen" genoemd.

Neo, betekent nieuw, omdat ze nieuw ontstaan onze eigen cellen, verdwenen met kanker, in tegenstelling tot de reguliere antigenen waar wetenschappers meestal over praten in bijvoorbeeld besmettelijke ziekten. Regelmatige antigenen kunnen bijvoorbeeld aan de buitenkant van bacteriën of viraal geïnfecteerde cellen worden gevonden. In tegenstelling daarmee zijn neoantigenen als rode vlaggen die het immuunsysteem kunnen signaleren dat onze eigen cellen zich misdragen.

Neoantigenen leiden tot de activering van witte bloedcellen die bekend staan ​​als T-cellen - de soldaten van het immuunsysteem. Deze soldaat-T-cellen reizen dan door de bloedvaten, net zoals de geplaveide wegen van het oude Rome, om de plaats van de onstuimige kwaadaardige cellen te bereiken, de tumor te infiltreren en de lokale bevolking te helpen decimeren van kwaadaardige cellen.

Neoantigenen zijn dus een van de sleutels tot op immuun gebaseerde antikankertherapieën. Dat gezegd hebbende, het winnen van de strijd gaat zelden gepaard met alleen immunotherapie, en een meer geschroeide aarde benadering is meestal nodig; immunotherapie wordt vaak gebruikt in combinatie met cytotoxische chemotherapie en / of en andere immunotherapieën, afhankelijk van de maligniteit en de individuele patiënt.

Zal immunotherapie voor mij werken?

Dit is een belangrijke vraag in de moderne oncologie, en er wordt actief aan gewerkt. Met dat doel kunnen twee kenmerken van je kankercellen artsen helpen voorspellen hoe goed beschikbare immunotherapieën zullen werken: TMB en MSI.

Tumor-mutationele last, of TMB, kan worden gezien als een index van al die veranderingen in genen in de kankercellen die afwijkende genen zijn gegaan, bijvoorbeeld die codeerden voor alle normale dingen die een cel nodig heeft, maar die veranderingen of mutaties in de cel hebben geval van de kankercellen. TMB wordt ook wel totale mutationele last of mutationele belasting genoemd.

Van tumoren met een hoog TMB wordt aangenomen dat ze meer neoantigenen hebben en daarom mogelijk beter reageren op immunotherapie. Kankercellen kunnen eindigen met een hoge TMB door blootstelling aan kanker, inclusief tabak of UV-licht. Een andere manier is door instabiliteit van microsatellieten, of MSI, een technische term die verwijst naar een probleem met de natuurlijke mechanismen van uw lichaam voor DNA-reparatie - een probleem dat resulteert in sterk veranderende en inconsistente lengtes van repetitieve DNA-gensequenties.

Eén bedrijf genaamd Foundation Medicine biedt nu de eerste volledig geïntegreerde, gevalideerde beoordelingen van TMB als onderdeel van de FoundationOne-test, die kan helpen de mogelijke reactie van een persoon op immunotherapie te voorspellen.

"Defecte genomen zijn de gemeenschappelijke noemer van alle kankers," verklaart Vincent Miller, MD, chief medical officer bij Foundation Medicine. "Tumoren met een bijzonder hoog aantal mutaties zullen waarschijnlijk nieuwe, abnormale eiwitten produceren die neoantigenen worden genoemd. Het immuunsysteem herkent deze neoantigenen als vreemd en gaat zeer alert en start een complexe reeks stappen om de tumor aan te vallen."

Werkt een Immuun Checkpoint-remmer voor mij?

De plot wordt dikker doordat sommige kankers extreem sluipende manieren hebben ontwikkeld om het immuunsysteem te ontwijken - door eiwitten te maken die dat eigenlijk zijn inactiveren bepaalde soorten van uw immuuncellen. Een biologisch verhul apparaat, als je wilt.

Om te voorkomen dat de kanker zichzelf op deze manier omhult, zijn sommige immunotherapieën ontworpen om deze immuunonderdrukkende eiwitten te blokkeren. Deze immunotherapieën, bekend als immuuncontroleblokkers, omvatten die antilichamen die anti-PD1 en anti-PDL1 worden genoemd. En, zoals met andere vormen van immunotherapie, is er bewijs dat suggereert dat hogere niveaus van neoantigenen in de kankercellen geassocieerd zijn met betere reacties op immuuncontrolepersonen.

De respons op controlepuntremmers varieert van ongeveer 20 procent bij longkanker tot 80 procent bij Hodgkin-lymfoom. De reden waarom bepaalde tumoren reageren op controlepuntremmers en andere niet, is niet duidelijk.

Het belang van het voorspellen van de klinische respons

Deze voorspellende hulpmiddelen en hun succes was een gespreksonderwerp tijdens de vergadering van dit jaar van de American Society of Clinical Oncology of ASCO.

Van TMB is aangetoond dat het een grotere kans op respons en een langere duur van de respons op immuuntherapieën bij kanker voorspelt bij patiënten met blaaskanker, longkanker, melanoom en andere geavanceerde kankers. Naast TMB meet FoundationOne ook de instabiliteit van microsatellieten, die een enkele test vormt voor het begeleiden van therapeutische beslissingen voor gerichte therapieën, klinische onderzoeken en door de FDA goedgekeurde immuniteiten voor kanker met behulp van een enkele biopsie.

"Immuuntherapieën bij kanker lopen voorop bij de behandeling van kanker en er zijn nieuwe, kwantitatieve benaderingen nodig om klinische reacties op deze belangrijke, maar ook dure klasse van therapieën te voorspellen", aldus dr. Miller.

"Het vermogen om meerdere biomarkers tegelijkertijd nauwkeurig te meten, inclusief TMB en MSI, is een belangrijke stap voorwaarts op het gebied van immunotherapie bij kanker, en een die uniek is voor de Foundation Medicine," zei Thomas George, MD, GI oncology programmadirecteur, University of Florida. "De combinatie van geavanceerde sequencingplatforms en zeer specifieke algoritmen van Foundation Medicine biedt me toegang tot alle relevante genomische biomarkers voor mijn patiënten in een keer, waardoor ik zowel tijd als weefsel kan besparen."

"We werden aangemoedigd door de bevindingen gepresenteerd bij ASCO, inclusief de mogelijkheid om patiënten te identificeren die meer baat zouden hebben bij immunotherapie met checkpoint-remmers," zei Dr. Miller. "Ons doel is om artsen en patiënten een compleet scala aan relevante, bruikbare genomische informatie te bieden, en we zijn verheugd onze unieke oplossing aan te bieden om gelijktijdig en met uitzonderlijke nauwkeurigheid TMB en MSI te schatten, ondersteund door geavanceerde algoritmen en geworteld in contextuele inzichten van onze knowledge base FoundationCORE. Dit is iets dat geen enkel ander platform van de volgende generatie biedt."

Onafhankelijk van de FoundationOne en FoundationOne Heme-assays biedt Foundation Medicine ook testen voor PD-1- en PD-L1-eiwitexpressie, waarbij, in combinatie met de FoundationOne-assays, een volledige suite van kankerimmunotherapietesten voor oncologen wordt geboden.

Een woord van heel goed

Hoewel dit zeker een veelbelovend gebied is, is de wetenschap nog steeds in ontwikkeling en worden verschillende tests nog steeds bestudeerd en gevalideerd. Alle huidige biomarkers voor het voorspellen van de klinische respons op controlepuntremmers zijn alleen voor onderzoek en er zijn momenteel geen door de FDA goedgekeurde tests die nauwkeurig de respons op controlepuntremmers kunnen voorspellen.